171199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4-hidroxi -7,8-dihidro-pteridinek előállítására
171199 7 8 — célszerűen azokhoz, amelyekben R hidroximetil-csoportot és R1 és R 2 egyaránt etil-csoportot jelent — kompetitorként szulfadiazint, szulfametoxazolt, szulfadoxint vagy szulfakinoxalint, vagy inhibitorként trimetoprimot, diaveridint vagy pirimetamint adunk. Tekintettel arra, hogy egyes megbetegedések kezelésében bizonyos kompetitorok és inhibitorok együttes adagolásakor szinergetikus hatásfokozódás lép fel, és e kettős kombinációk hatását az (I) általános képletű vegyületek tovább fokozzák, rendkívül előnyösnek bizonyultak azok a hármas kombinációk, amelyek a fentieknek megfelelő kompetitor-inhibitor páron kívül (T) általános képletű vegyületeket is tartalmaznak. így például ha a szulfadiazin-trimetoprim, szulfametoxazol-trimetoprim, szulfadoxin-trimetoprim vagy szulfakinoxalin-diaveridin kettős kombinációkhoz (I) általános képletű vegyületet adunk, az egyedi hatóanyagoknál és a kettős kombinációknál lényegesen hatásosabb hármas kombinációkhoz jutunk. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok kompetitorokkal és/vagy inhibitorokkal képezett kombinációit megfelelő hordozóanyaggal elegyítve parenterális, helyi, rektális vagy orális kezelésre alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az orális vagy rektális adagolásra szánt készítményeket előnyösen dózisegységek, például tabletták, kapszulák, ostyatokok, ampullák vagy kúpok formájában állítjuk elő. E dózisegységek előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot (vagy hatóanyagkeveréket) tartalmaznak. A gyógyászati készítmények továbbá orálisan adagolható porok, granulátumok, vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók, valamint helyi felhasználásra alkalmas kenőcsök vagy krémek lehetnek. A parenterális adagolásra szánt, vizes vagy nem-vizes folyékony készítményeket sterilizáljuk, és zárt tartályokban hozzuk forgalomba. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények előállításához például a következő adalék- vagy segédanyagokat használhatjuk fel: hígítószerek, az ozmózisnyomást megváltoztató szerek, pufferek, ízesítőanyagok, kötőanyagok, diszpergálószerek, felületaktív anyagok, sűrítőszerek, síkosítószerek, bevonószerek, konzerválószerek, bakteriosztatikumok, antioxidánsok, kúp- és kenőcsalapanyagok és más gyógyászatilag alkalmazható segédanyagok. Az (I) általános képletű vegyületeket és a kompetitorés/vagy inhibitorhatású anyagokat „készlet"-formában is forgalomba hozhatjuk. Ezek a „készletek" az egyes hatóanyagokból külön-külön előállított készítményeket tartalmaznak. A készletekhez természetesen mellékelni kell az egyes készítmények keverésére vagy együttes szedésére vonatkozó utasítást vagy javaslatot. Ezek az utasítások vagy javaslatok a készítmény adagolási módjára és indikációs területére is adhatnak felvilágosítást. A kompetitorokat és/vagy inhibitorokat gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában is felhasználhatjuk. A gyógyászatilag alkalmazható sók például ásványi savakkal, így sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, vagy szerves savakkal, így ecetsavval, citromsavval, borkősavval, tejsavval, maleinsavval vagy szalicilsavval képezett sók lehetnek. A szulfonamid-típusú kompetitorok bázisokkal, például ammóniával, nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy tetrametil-ammóniumhidroxiddal képezett sóik formájában is felhasználhatók. A kompozíciókban az (I) általános képletű vegyületek részaránya széles határok között változhat. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a kompetitorok és/vagy inhibitorok mennyiségét és keverési arányát 5 elsősorban az alkalmazás módja és körülményei szabják meg. In vivo körülmények között végzett kezelés esetén sokszor van szükség arra, hogy a vérszérumban vagy más testnedvekben egy előre meghatározott komponensarányt állítsunk be, és viszonylag hosszú ideig biztosít-10 suk a komponensek jelenlétét. Az egyedi komponensek abszorpciós, kiürülési és bomlási viszonyainak eltérése miatt a gyógyászati készítményben alkalmazott komponensarány eltérhet attól, amit a testnedvekben kívánunk biztosítani. A humán- vagy állatgyógyászatban 15 egy adott fertőzés kezelésére alkalmas készítmény összetételét és dózisát a beteg egyéni érzékenységétől, a kompetitor vagy inhibitor önmagában kifejtett hatáserősségétől, a komponensek bomlási vagy kiürülési félidejétől, a komponensek toxicitásától és hasonló 20 tényezőktől függően határozzuk meg. A gyógyászati készítmények vagy kompozíciók például körülbelül 1—30 súlyrész, előnyösen 5—15 súlyrész (I) általános képletű vegyületet, 1—30 súlyrész, előnyösen 5:—15 súlyrész kompetitort (vagy azzal 25 egyenértékű mennyiségű sót) és/vagy egy súlyrész inhibitort (vagy azzal egyenértékű mennyiségű sót) tartalmazhatnak. A ténylegesen beadandó hatóanyag-mennyiségek a fertőző organizmustól függően változnak, általában 30 azonban naponta legföljebb 60 mg/kg (I) általános képletű vegyületet, legföljebb 60 mg/kg kompetitort és legföljebb 7,5 mg/kg inhibitort adunk be, több dózisra elosztva. A kompozíciókat vagy gyógyászati készítményeket embereknek dózisegységek formájában adhatjuk 35 be. E dózisegységek legföljebb 750 mg (I) általános képletű vegyületet, legföljebb 750 mg kompetitort és/vagy legföljebb 25 mg inhibitort tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületet kompetitorral és/vagy inhibitorral együtt tartalmazó oldatokat fertőt-40 lenítő folyadékokként is felhasználhatjuk, például sebek öblítésére sebészeti beavatkozások után. E készítmények alkalmazásával megelőzhetjük a sebek megfertőződését. Az antibakteriális hatású fertőtlenítő oldatok hatóanyagként 1—30 mg/ml (I) általános képletű vegyületet, 45 1—30 mg/ml kompetitort és/vagy 0,03—1 mg/ml inhibitort tartalmazhatnak, gyógyászatilag elfogadható, külső használatra alkalmas oldószerben oldva. Az (I) általános képletű vegyületek hatásfokozó képességét in vitro körülmények között könnyen ki-50 mutathatjuk, és a vegyületek e sajátságát kutatási és gyakorlati célokra hasznosíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket például a kezelendő egyedek baktériumflórájának meghatározására és azonosítására használhatjuk fel, és az így kapott adatok birtokában 55 dönthetünk a következő klinikai kezelésmód felől. Baktériumok érzékenységvizsgálatára alkalmas kísérleti eszközök előállítása céljából a különböző kombinációkat például porózus korongokra (így szűrőpapír-korongokra), tápagarra, vagy a baktérium növe-60 kedését elősegítő egyéb táptalajra vihetjük fel. Az (I) általános képletű vegyületeket és kompetitorokat és/vagy inhibitorokat hordozó diagnosztikai eszközöket szakrendelések, kórházak vagy klinikák számára hozhatjuk forgalomba. A diagnosztikai eszközök pél-65 dául 5—50 [xg/ml p-amino-benzoesav-kompetitort, 4
