171199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4-hidroxi -7,8-dihidro-pteridinek előállítására
9 171199 10 0,5—5 [ig/ml dihidrofólsav-reduktáz-inhibitort és körülbelül 10—100 [Ag/ml (I) általános képletű vegyületet tartalmazó oldattal átitatott adszorbensek lehetnek. Oldószerként például vizes infúziós oldat és papainos lóizomkivonat elegyét alkalmazhatjuk. A hatásfokozószer kompetitorokkal vagy inhibitorokkal képezett elegyét baktériumok érzékenységének és (például az önmagában használt kompetitorral szemben mutatott) rezisztenciájának meghatározására is felhasználhatjuk. Az így kapott kísérleti adatok az egyes kombinációs készítmények összetételének meghatározására is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása általában lényegesen kisebb az általánosan használt kompetitorokénál vagy inhibitorokénál, így az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó kombinációs készítményeknél észlelhető antibakteriális hatásfokozódást nem kíséri a toxicitás növekedése. Következésképpen az (I) általános képletű vegyületek felhasználásával nagyobb terápiás indexszel rendelkező készítményeket állíthatunk elő, vagy csökkenthetjük a készítmények toxicitását, illetve mellékhatásait. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a háziállatok és háziszámyasok mikróbás fertőzéseinek kezelésére felhasznált kompetitorok és/vagy inhibitorok hatását is fokozzák. Ez a hatásfokozódás különösen nagymértékű a Pasteurella multocida-fertőzések és a kokcidiózist okozó protozoás fertőzések kezelésére alkalmas készítmények esetén. Az (I) általános képletű vegyületet, valamint kompetitort (például szulfakinoxalint és inhibitort (például diaveridint) tartalmazó kombinációs készítmények a megfelelő hatás eléréséhez szükséges kompetitor- vagy inhibitordózisnál kisebb koncentrációban is hatásosak, fokozott aktivitással rendelkeznek, és a kokcidiózist okozó valamennyi Eimeria-törzs ellen hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek — ahol R, R1 és R 2 jelentése a fenti, és Z oxo-csoportot vagy védett oxo-csoportot, célszerűen szemikarbazon- vagy oxim-csoportot jelent — reduktív ciklizálásával állíthatjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a Chem. Ber. 99, 3008 (1966) szakcikk, az 1 303 171 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint a 770 577 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. A (II) általános képletű vegyületeket célszerűen a 770 577 sz. belga szabadalmi leírásban megadott módon állítjuk elő. Ezt az eljárást, az (I) általános képletű vegyülethez vezető, találmány szerinti zárólépéssel együtt, az (A) reakcióvázlaton ismertetjük. A képletekben R, R1 és R 2 jelentése a fenti, és Hal halogénatomot jelent. Az eljárás első lépésében a (VI) általános képletű vegyületet nitrozilhalogeniddel addicionáltatjuk. Az utóbbi reagenst magában a reakcióelegyben állítjuk elő. A kapott (V) általános képletű vegyületet ammóniaoldattal kezelve a (IV) általános képletű oximmá alakítjuk, majd ezt a vegyületet a (III) általános képletű 4-halogén-6-hidroxi-5-nitro-pirimidinnel reagáltatjuk. Az így kapott (Ha) általános képletű vegyületet ezután reduktív ciklizálással a kívánt (I) általános képletű pteridin-származékká alakítjuk. Hasonlóan állíthatjuk elő és reagáltathatjuk tovább a Z helyén szemikarbazoncsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket is. Az R helyén hidroxialkil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket — azaz a (Via) általános képletű vegyületeket — úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű ketonokat (VIII) általános képletű trialkil-foszfonészterekkel reagáltatjuk, majd a ka-5 pott (VII) általános képletű észtert redukáljuk. A folyamatot a (B) reakcióvázlat ismerteti. A képletekben R1 és R 2 jelentése a fenti, és „Alk" alkil-csoportot jelent. Az R1 és R 2 helyén eltérő szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletű pteridin-származékok elő-10 állítása során az (V) általános képletű nitrozohalogenid két optikai izomert tartalmazó racém elegy formájában képződik. Az egyes optikai izomereket a szintézis e fázisában tetszés szerinti módszerrel elkülöníthetjük egymástól. 15 Megjegyezzük, hogy a (II), (IV) és (V) általános képletű vegyületek új anyagok. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2-Amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,7-dietil-7,8--dihidro-pteridin (I általános képletű vegyület, 25 R = CH2OH, R 1 = R 2 = etil) előállítása (a) 3-Etil-pent-2-én-karbonsav-etilészter előállítása (VII általános képletű vegyület, R1=R 2 =etil, Alk = etil) 30 100 ml fémnátriumon szárított benzolhoz 6 g nátriumhidridet adunk, és a lombikot oxigénmentes száraz nitrogéngázzal átöblítjük. A kapott oldathoz 1,5 óra alatt 61,7 g (kis fölöslegben vett) trietil-foszfono-acetátot (VIII általános képletű vegyület, Alk = etil) adunk; 35 az adagolás alatt az elegyet 15 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át az adagolás hőmérsékletén keverjük, majd 21,5 g pentán-3-ont (IX általános képletű vegyület, R1 = R 2 = etil) csepegtetünk hozzá. A keton beadagolása után az ele-40 gyet a szilárd nátrium-dietílfoszfát kiválásának befejeződéséig (körülbelül 10 órán át) szobahőmérsékleten keverjük. Az anyalúgot dekantálással elválasztjuk a szilárd anyagtól, majd a szilárd anyagot 4 X 25 ml benzollal mossuk. A benzolos oldatokat egyesítjük és vá-45 kuumban bepároljuk. A kapott 29 g halványsárga, olajos maradékot vákuumban desztilláljuk. 21,8 g (56%) színtelen, olajos 3-etil-pent-2-én-karbonsav-etilésztert kapunk; fp.: 52—54 C°/4 Hgmm. 50 (b) 3-Etil-pent-2-en-l-ol előállítása (VI általános képletű vegyület, R=CH2OH, R 1 =R 2 =etil) 1. eljárásváltozat: 55 42,3 g 3-etil-pent-2-en-karbonsav-etilészter 400 ml vízmentes éterrel készített oldatába 86,1 g (kis fölöslegben vett) nátrium-dihidro-bisz-etoximetoxi-aluminát 70%-os benzolos oldatát csepegtetjük. A redukálószer beadagolása alatt az elegyet 0 C°-on tartjuk. A reakció-60 elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a redukálószer fölöslegének elbontása érdekében az elegyhez óvatosan vizet adunk. A kivált szilárd nátrium-aluminátot leszűrjük, és a szűrletet 4 X50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, 65 telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-5
