171181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj helyettesített tricikusos vegyületek előállítására
3 171181 4 Az (I) általános képletű vegyületek előnyös al-csoportját alkotják az (I') általános képletű vegyületek és nemtoxikus sóik (mely képletben B, jelentése —CH2 —CH 2 —, — CH=CH—, —CH—CH—, —CH—CH—, —CH2 —O— \/ \/ —OH2 OCl2 vagy —CH2 —S csoport; R3 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-, allil-, propargil-, benzil-, ciklopropilmetil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy 2-hidroxi-etilcsoport és = D—E—, Cj és C2 jelentése a fent megadott). Az alábbi vegyület-csoport különösen előnyös képviselői a (I") általános képletű származékok: (mely képletben B2 jelentése —CH 2 —CH 2 —, —CH = CH— vagy —CH—CH— csoport; \/ CH2 R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport (előnyösen metil-csoport) és = D—E— jelentése a fent megadott) és nem toxikus sóik. Az (I) általános képletű vegyületeket és nem-toxikus sóikat a gyógyászatban szokásos formulázott készítmények alakjában parenterálisan vagy orálisan az adott eset követelményeinek megfelelően adagolhatjuk, általában 10—300 mg testsúly/nap dózisban. A hatóanyagot pl. szokásos szilárd (pl. tabletta vagy kapszula) vagy folyékony (pl. szuszpenzió, emulzió vagy oldat) alakban készíthetjük ki. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk szerinti eljárással az alábbi módszerekkel állítjuk elő: a) Az (la) általános képletű morfolin-származékokat (mely képletben Rj, R2 , A, B, Q és C 2 jelentése a fent megadott) valamely (II) általános képletű allilaminoalkohol (mely képletben R[, R2, A, B, C t és C 2 a fenti jelentésű) savval-katalizált átrendeződésével, majd intramolekuláris ciklizációjával állíthatjuk elő. Az átrendeződést és a ciklizációt előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamely savval adott esetben iners oldószer jelenlétében (pl. ecetsav, kloroform, n-hexán, dietiléter és benzol) kezeljük. Savként szervetlen savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, polifoszforsavat) erős szerves savakat (pl. metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat, oxálsavat, hangyasavat, trifiuorecetsavat) Lewis-savakat (pl. alumíniumkloridot, bórtrifluoridot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót jéghűtés és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. b) Az (Ib) általános képletű vegyületeket (mely képletben R5 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy C3 _ 6 cikloalkil-C I _ 4 alkilcsoport és Ru A, B, Cj és C 2 jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű triciklikus vegyületet (mely képletben B, .Ct és C 2 jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X jelentése szokásos kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór- vagy brómatom) vagy szulfoniloxi-csoport (pl. —OS02R 12 általános képletű csoport, ahol R12 jelentése 1—3 szénatomos alkil-, polihalogén-(l—3 szénatomos)-alkil-, aril-csoport és Rj, R5 és A jelentése a fent megadott). A reakciót általában iners oldószerben (pl. benzolban, toluolban, xilolban, dietiléterben, tetrahidrofuránban, 5 dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban) bázis jelenlétében végezhetjük el. Bázisként pl. fémamidokat (pl. nátriumamidot, káliumamidot), fémhidrideket (pl. nátriumhidridet) fémek alkil- vagy ariivegyületeit (pl. n-butil-lítiumot fenil-lítiumot) alkalmaz-10 hatunk. A reakciót szárazjeges hűtés és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. c) Az (Ic) általános képletű morfolin-származékokat mely képletben R6 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil-, 3—5 szénato-15 mos alkinil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-, C3 _ 6 cikloalkil-C1 _ 4 alkil- vagy polihalogén-(2—4 szénatomos)-alkil-csoport és Rls A, B, = D_iiE—, Cj és C2 jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű epoxidot (ahol Rj, B, = Du_iE-, 20 Cj és C2 jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol R6, A és X jelentése a fent megadott), majd bázissal kezeljük. Az (V) általános képletű epoxid és a (VI) általános képletű amin reakcióját általában iners oldószerben (pl. 25 valamely alkoholban mint pl. metanolban, etanolban, izopropanolban, etilénglikolban; valamely éterben pl. dietiléterben, tetrahidrof uránban, dioxánban; valamely aromás szénhidrogénben pl. benzolban, toluolban; vagy ezek elegyében) bázis (pl. fémhidroxidok mint pl. nát-30 riumhidroxid, káliumhidroxid, báriumhidroxid) jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Reakciótermékként adott esetben egy (VII) általános képletű aminoalkoholt kaphatunk (mely képletben Rx, 35 R6 , A, B, =D—E—, Cj, C 2 és X jelentése a fent megadott) melyet adott esetben izolálás után bázissal történő további kezeléssel ciklizálunk. A reakciót jéghűtés és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Bázisként fémhidroxidokat (pl. nátriumhid-40 roxidot, káliumhidroxidot, báriumhidroxidot) alkalmazhatunk ekvimolaris mennyiségben vagy feleslegben. A reakciót előnyösen iners oldószerben (pl. metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban vagy toluolban) végezhetjük el. 45 d) Az (Id) általános képletű morfolin-származékokat [mely képletben R7 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-, C3 _ 6 cikloalkil-C!_4 alkil- vagy hidroxi-(2—4 szénatomos)-alkil-50 csoport; At jelentése metilén-, etilén- vagy etilidén-csoport és B, = D-iJ3—, Cj és C2 jelentése a fent megadott] a (VIII) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő (mely képletben Aj, B, R7, = D^E—, Ct és C 2 jelentése a fent megadott; Yt jelentése egy oxigénatom 55 vagy két hidrogénatom és Y2 jelentése egy oxigénatom, amennyiben Yj két hidrogénatomot képvisel vagy Y2 jelentése két hidrogénatom, amennyiben Y, egy oxigénatomot képvisel). A redukciót a laktámoknak (—CO—N =) aminokká 60 (—CH2 —N=) történő átalakítására használatos redukálószerekkel végezhetjük el. Igen előnyösen alkalmazhatunk fémhidrideket (pl. lítiumalumíniumhidridet, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidridet vagy nátrium-dihidro-dietil-aluminátot). A redukálószert a (VIII) 65 általános képletű vegyületre viszonyítva ekvimolaris vagy 2
