171180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-szeko-szteroidok előállítására
171180 A II általános képletű szteroidokat alkáliák, például káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid stb. jelenlétében hidrogénperoxiddal reagáltatva a III általános képletű 4,5-epoxi-szteroidok képződnek. A reakció poláris szerves oldószerben, előnyösen kevés szénatomos alkanolban, így metanolban, kb. 0 C°—40 C° hőmérsékleten 72—168 óra alatt, előnyösen szobahőmérsékleten 72— 120 óra alatt végbemegy. A megfelelő III általános képletű 4,5-epoxi-szteroidokat p-toluol-szulfonil-hidraziddal reagáltatva kapjuk azokat az I általános képletű 4,5-szeko-szteroidokat, amelyek képletében Rt hidrogénatom, klór- vagy fluoratom, Xj hidrogénatom vagy fluoratom és A etinilcsoport, vagyis a megfelelő IV általános képletű vegyületeket. A reakció szerves oldószerben, vagy szerves oldószerek keverékeiben, így halogénezett szénhidrogénekben, 0 C°—40 C° hőmérsékleten 2—24 óra alatt, előnyösen 0 C° és szobahőfok közötti hőmérsékleten 4—16 óra alatt végbemegy. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj hidrogénatom, klór- vagy fluoratom, X, hidrogénatom vagy fluoratom és A acetilcsoport.vagyis a megfelelő V általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a IV általános képletű vegyületeket higany(II)-szulfát jelenlétében hidratáljuk. A reakciót savas—vizes közegben végezzük, például hangya- vagy ecetsav és egy kevés szénatomos alkanol, így metanol keverékében, 0—80 C° hőmérsékleten i/ 2 — 24 óráig, előnyösen 50—70 C° hőmérsékleten 1 / 2 —2 óráig. A megfelelő IV általános képletű vegyületeket redukálva kapjuk azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt hidrogénatom, klór- vagy fluoratom, Xt hidrogénatom vagy fluoratom és A etilcsoport, vagyis a megfelelő VI általános képletű vegyületeket. A redukciót atrnoszféranyomáson, hidrogéngázzal, katalizátor, így palládium vagy platinaoxid jelenlétében végezhetjük. A megfelelő IV általános képletű vegyületek részleges redukciója olyan I általános képletű vegyületeket eredményez, amelyek képletében Rj hidrogénatom, klórvagy fluoratom, Xj hidrogénatom vagy fluoratom és A vinilcsoport, vagyis a megfelelő VII általános képletű vegyületeket. A redukciót atmoszféranyomáson, kismennyiségű (kb. 0,1—5,0 súly%) mérgezett hidrogénező katalizátor, például szintetikus kinolinnal mérgezett palládium jelenlétében végezhetjük. Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, hidroxilcsoport, klór-, bróm- vagy jódatom és Xj hidrogénatom vagy fluoratom, előállíthatjuk a megfelelő VIII általános képletű szteroidokból (3.048.581 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A VIII általános képletű szteroidok 21-hidroxil-csoportját először blokkoljuk, védőcsoportként például tetrahidropiranil-csoportot használva. A VIII általános képletű szterodiok és a dihidropirán reakcióját adott esetben oldószerben, így szerves oldószerben, például benzolban, 0—100 C° hőmérsékleten végezhetjük. Savas katalizátor jelenlétében a reakció kb. 1—24 óra alatt végbemegy. A 21-hidroxil-csoporton védett szteroidokat az említett módon alkália jelenlétében hidrogénperoxiddal reagáltatjuk, és így kapjuk a 4,5-epoxi-szteroidokat. A 4,5--epoxi-szteroidokat ezután savval kezelve kapjuk a 21--hidroxi-4,5-epoxi-szteroidokat, amelyek a fenti módon I általános képletű vegyületekké alakíthatók. Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyek 5 képletében Xl halogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy XI általános képletű vegyületet — előnyösen alkoholmentes oldószerben — egy hidrogénhalogeniddel reagáltatunk, így a XII. általános képletű vegyületeket — ahol Xt jelentése halogénatom—kapjuk, ezeket a vegyülő leteket a II általános képletű vegyületnél ismertetett módon reagáltatva, III általános képletű vegyületekhez jutunk. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében P és Q metilcsoportokat jelentenek. 15 Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Xj hidrogénatomot vagy fluoratomot, kiváltképpen fluoratomot jelent. Végül, előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rt halogénatomot, kiváltkép-20 pen klóratomot jelent. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. 25 1. példa 21-Klor-9-fluor-llß, 16a, 17-trihidroxi-4,5-szeko-pregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonid a) 21-Klor-4,5-epoxi-9-fluor-llß,16a,17-trihidroxi-30 -5 ß-pregnan-3,20-dion-16,17-acetonid 1,0 g 21-klor-9-fluor-llß,16«,17-trihidroxi-pregn-4--én-3,20-dion-16,17-acetonidot 0 C-on 100 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 6,2 ml 30%-os hidro-35 génperoxidot és 4,1 ml 4 n nátriumhidroxid-oldatot. A szuszpenziót 150 percig állni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük, és éjszakán át keverjük. A szuszpenziót vízzel 2 literre hígítjuk és megszűrjük. A kapott szilárd terméket (978 mg) 2 db 1 mm vastag 40 szilikagélrétegen kromatografáljuk, kifejlesztő oldószerként kloroform és etilacetát 5: 1 keverékét használva. A maradék kiindulási anyagtól származó folt felett elhelyezkedő jód-abszorbeáló sávot eltávolítjuk, és etilacetát-metanol 9: 1 keverékével eluáljuk. 560 mg szi-45 lárd terrhéket kapunk, amelyet etanol és víz keverékéből átkristályosítunk. 409 mg címvegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 254—256 C°. b) 21-Klór-9-fluor-l 1 ß, 16a, 17-trihidroxi-4,5-szeko-50 pregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonid 1,413 g 21-klor-4,5-epoxi-9-fluor-llß,16a,17-trihidroxi-5ß-pregnan-3,20-dion-16,17-acetonidot diklórmetán-ecetsav 1: 1 keverékének 36,9 ml-ében feloldunk, 55 az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, és diklórmetán és ecetsav 1:1 keverékének 36,9 ml-ében oldott 564,9 mg p-toluol-szulfonil-hidrazidot csepegtetünk hozzá. A reakeióelegyet 2 órán át 0 C°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően jeges vízbe öntjük, 60 és éterrel néhányszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 10%-os nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 1,36 g sárgás nyersterméket kapunk, amelyet 20 g szihkagél HF oszlopon 65 kromatograf álunk, eluálószerként hexán és etilacef§i 2
