171180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-szeko-szteroidok előállítására

5 171180 6 hidroxid-oldattal 4 napig keverünk, majd jeges vízzel hígítjuk. A kivált szilárd terméket szűrjük, kloroformban oldjuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklórmetán és hexán 1: 1/200 5 keverékének ml-ében feloldjuk, és 150 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetánt, majd diklórmetán és etilacetát 3: 1 keverékét használjuk. 7,0 g, a vékonyrétegkromatogram szerint tiszta epoxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 258—260 C°. 10 b) 9-Fluor-llß,16ac,17-trihidroxi-4,5-szeko-pregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonid 2,44 g p-toluol-szulfonil-hidrazin diklórmetán és ecet-15 sav 1: 1 keverékének 300 ml-ével készített oldatát 0 C°-on hozzácsepegtetjük 7,0 g (0,016 mól) fenti epoxid 300 ml azonos oldószerrel készített oldatához. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklórmetánnal hígítjuk, 4X1 liter 5%-os nátrium-20 hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást diklórmetánnal végezve. 4,7 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 215—217 C°. 25'i c) 9-Fluor-llß,16a,17-trihidroxi-4,5-szeko-pregnán -5,20 dion-16,17-acetonid 6: 1 keverékét alkalmazva. Az eluátum első 450 ml-es részletét vákuumban bepárolva 1,16 g terméket kapunk, amely a vékonyrétegkromatogram szerint homogén anyag. Ezt a terméket etilacetát és hexán keverékéből átkristályosítva 793,4 mg címvegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 201—203 C°. 2. példa 21-Klor-9-fluor-llß,16a,17-trihidroxi-4,5-szeko-pregnán-3,5,20-trion-16,17-acetonid 659,2 mg 21-klor-9-fluor-llß,16a,17-trihidroxi-4,5--szeko-pregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonidot (az 1. példa szerint előállítva) 8,3 ml 85%-os hangyasav és 8,3 ml 80%-os vizes metanol keverékében feloldunk, és az oldathoz higany(II)-szulfátot (50 mg higany(II)-oxidból, 0,08 ml kénsavból és 1,9 ml vízből készítve) adunk. Az elegyet 30 percig 60 C°-on tartjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 2%-os nátriumkarbonát oldattal és 8%-os nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 670 mg nyersterméket kapunk, amelyet egy másik gyártás során előállított 225 mg nyerstermékkel egyesítünk. Az egyesített anyagot szilikagél-lemezeken kromatografáljuk. Az oldószer hexán és etilacetát 2:1 keveréke. A nagyobb jód-abszorbeáló sávot eltávolítjuk, majd etilacetát és metanol 9: 1 keverékével eluáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etilacetát és hexán keverékéből átkristályosítjuk. 464 mg szilárd terméket kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon szűrünk és etilacetát és hexán 4: 1 keverékével eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexán és etilacetát keverékéből átkristályosítjuk. 320 mg címvegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 235—236 C° (bomlással) és a vékonyrétegkromatogram szerint homogén anyag. 3. példa 21-Klor-9-fluor-llß,16a,17-trihidroxi-4,5-szekopregnán-5,20-dion-16,17-acetonid 682,5 mg 21-klor-9-nuor-llß,16a,17-trihidroxi-4,5--szeko-pregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonidot (az 1. példa szerint előállítva) 15 ml etilacetátban oldva 205 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében atmoszféranyomáson hidrogénezünk. 1 óra elteltével a hidrogénfelvétel befejeződik (63 ml). 2 óra múlva a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 630,9 mg nyersterméket kapunk, amelyet etilacetát és hexán keverékéből kristályosítunk, így 377,5 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 219—220,5 C°. 4. példa 9-Fluor-llß,16a,17-trihidroxi-4,5-szeko-pregnan-5,20-dion-16,17-acetonid a) 9-Fluor-4,5-epoxi-l lß,16a,17-trihidroxi-5ß-pregnán-3,20-dion-16,17-acetonid 9,7 g 9-fluor-llß,16<x,17-trihidroxi-pregn-4-en-3,20--dion-16,17-acetonid 500 ml metanollal készített oldatát 30 ml 30%-os hidrogénperoxiddal és 20 ml 4 n nátrium-4,7 g (0,11 mól) b) szerinti terméket 300 ml etilacetátban oldva 500 mg 5%-os palládium/szén katalizátorral hidrogénatmoszférában keverünk. 90 perc elteltével a hidrogénfelvétel gyakorlatilag megszűnik (520 ml, 0,0235 mól). 210 perc múlva a katalizátort kiszűrjük, és a maradékot metanol és kloroform keverékéből kétszer átkristályosítjuk. 3,5 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 193—195 C°. 5. példa 9-Fluor-llß,16a,17,21-tetrahidroxi-4,5-szeko-pregn-3-in-5,20-dion-16,17-acetonid a) 21-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-fluor-llß,16a,17--trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-16,17-acetonid 1 g 9-fluor-llß,16a,17,21-tetrahidroxi-pregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonidot 20 ml dihidropiránban szuszpendálva 0,5 ml vízmentes éteres sósavoldattal kezelünk. Az elegyet 4 órán át keverjük, vízzel hígítjuk és szűrjük. így kapjuk a címvegyületet. b) 21-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-fluor-4,5-epoxillß,16a,17-trihidroxi-5ß-pregnan-3,20-dion-16,17--acetonid 1,0 g 21-(tetrahidropiran-2-iloxi)-9-fluor-llß,16a,17--trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-16,17-acetonidot 0 C°on 100 ml metanolban oldunk, és 6,2 ml 30%-os hidrogénperoxidot és 4,1 ml 4 n nátriuihhidroxid-oldatot adunk hozzá. 150 perc múlva a szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keverjük. A szuszpenziót ezután 2 liter vízzel hígítjuk, és a címvegyületet kiszűrjük. 10 15 20 25'i 30 35 40 45 50 55 60 3