171171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,5,7,7-tetrametil-furo [3,4-e]triazin-származékok előállítására

171171 3 4 savaddíciós sóikká alakíthatjuk, illetve a sé formájában kapott (I) általános képletű vegyületekből felszabadíthatjuk a bázist. A találmány szerinti a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek előállítását a 919 465 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, a reagensként felhasznált (II) képletű vegyület előállítását pedig a Zsurnal Organicseszkoj Himii 6, 2366 (1970) közlemény ismerteti. A találmány szerinti aj eljárásváltozatot a következőképpen hajthatjuk végre: A (III) általános képletű vegyületeket előnyösen 70—200 C°-on, célszerűen 130—150 C°-on reagáltatjuk a (II) képletű vegyülettel. A reakció például 12—36 órát, előnyösen 15—20 órát vesz igénybe. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószeres közegben, például aromás szénhidrogénekben, így benzolban vagy toluolban, vagy rövidszénláncú alkanolokban, így metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. Reakcióközegként közömbös szerves oldószerek helyett a (III) általános képletű vegyületek fölöslegét is felhasználhatjuk. A reakciót közömbös gáz-atmoszférában, például hélium- vagy argon-atmoszférában, előnyösen nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A találmány szerinti b) eljárásváltozatot a következőképpen hajthatjuk végre: Az (lab) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, szokásos nitrónium-ion-képző reagensek, például kénsav-salétromsav-elegy, trifluormetánszulfonsav — füstölgő salétromsav-elegy, vagy hidrogénfluorid és dinitrogénperoxid nitrometánnal készített, — 20 C°-os elegye jelenlétében nitráljuk. A legelőnyösebb nitrálószernek a trifluormetánszulfonsav és a füstölgő salétromsav elegye bizonyult; ez az elegy az egyes komponenseket célszerűen 2: 1 mólarányban tartalmazza. A nitrálást előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként aromás szénhidrogéneket vagy klórozott szénhidrogéneket, így metilénkloridot vagy kloroformot alkalmazhatunk. Különösen előnyös oldószernek bizonyult a metilénklorid. A reakciót előnyösen —80 C° és +70 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen — 35 C° és + 35 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő például 19—76 óra, előnyösen 60—75 óra lehet. A találmány szerinti c) eljárásváltozatot a következőképpen hajtjuk végre: Az (la) általános képletű vegyületek N-oxid-csoportját például (IV) általános képletű vegyületek alkalmazásával — ahol Z klóratomot, brómatomot vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent — redukálhatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek előállítását a következő közlemények ismertetik: Gmelins Handbuch der Anorganischen Chemie (1965) 412—91. oldal; G. M. KosolapofF és L. Maier: „Organic Phosphorous Compounds" (kiadó: Wiléy-Interscience, 1973) 5. kötet, 23—44. és 157—160. oldal. A reakcióhoz oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt használhatunk fel, oldószerként azonban előnyösen a (IV) általános képletű vegyületek fölöslegét alkalmazzuk. A reakciót 100—210 C°-on, előnyösen 140—180 C°-on hajthatjuk végre. A reakcióidő például 12—36 óra, előnyösen 15—20 óra lehet. A találmány szerinti c) eljárásváltozatban (IV) általános képletű vegyületek helyett redukálószerként előnyösen alkalmazhatunk ciklohexént is egy katalizátor, előnyösen egy nemesfém-katalizátor, így platina, ródium vagy — előnyösen — palládium jelenlétében. A nemesfémeket tiszta állapotban vagy hordozóra (például szénre) felvive alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 20—200 5 C°-on, célszerűen 70—110 C°-on végezzük. A reakcióidő például 5—72 óra, előnyösen 15—30 óra lehet. Oldószerként például rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt vagy — előnyösen — etanolt használhatunk fel. A reakciót közömbös gáz-atmoszférában, például 10 hélium- vagy argon-atmoszférában vagy — előnyösen — nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. A fenti módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. 15 Az (I) általános képletű vegyületek igen kedvező farmakodinamikus sajátságokkal rendelkeznek. Miként a Winter [J. Pharm, and Exp. Therap. 94, 7—11 (1948)], S. Irwin (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959), Chen (Symposium on Sedative and 20 Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, 1954), von Reed-Muench [American Journal of Hygiene 27, 493—497 (1938)] és I. Geller [Psychopharmacologia 1, 42—492 (I960)] módszerével végzett farmakológiai vizsgálatok eredményeiből kitűnik, ezek a vegyületek 25 elsősorban elaltató és enyhe nyugtató hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban elaltatószerekként (az alvás megindítására), valamint enyhe nyugtatószerekként alkalmazhatjuk. 30 Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. A farmakológiai kísérletek során megvizsgáltuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek alkalmasak-e a 35 barbiturátok által okozott narkózis visszaállítására. A vizsgálatokat C. A. Winter módszerével végeztük [J. Pharm, and Exp. Therap. 94, 7—11 (1948)]. Az állatoknak intraperitoneális úton egyetlen narkotizáló dózisban 70 mg/kg hexobarbitált adtunk be; a beadott 40 narkotikum hatására az állatok oldalukra feküdtek. Amikor az állatoknál már észlelhetőkké váltak az ébredést jelző reflexek, az állatoknak intraperitoneális úton beadtuk a vizsgálandó vegyületeket, és figyelemmel kísértük, hogy visszatér-e a narkotikus állapot, azaz 45 az állatok ismét oldalukra feküdnek-e. Az (I) általános képletű vegyületek 60 mg/kg és 200 mg/kg közötti dózisban adagolva alkalmasak a barbiturátok okozta narkózis visszaállítására. Néhány (I) általános képletű vegyület aktivitási adatait az alábbi táblázatban kö-50 zöljük. Dózis Narkózis-Vegyület mg/kg visszaállftó i.p. hatás 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-63,1 + + -fenil-furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3--(m-nitro-fenil)-furo[3,4-e]-as-75,0 + + -triazin-4-oxid 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-68,8 + + -(m-nitro-fenil)-furo[3,4-e]-as-triazin 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3--(m-trinuormetil-fenu)-furo[3,4-e]-68,8 + + -as-triazin-4-oxid 65 + + : szignifikáns hatás 2