171171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,5,7,7-tetrametil-furo [3,4-e]triazin-származékok előállítására
171171 5 6 Akut toxicitás vizsgálata A vegyületek akut toxicitását patkányokon vizsgáltuk. A kísérleti adatok szerint az 5,7-dihidro-5,5,7,7--tetrametü-3-(m-nitro-fenil)-furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid LDJ0 -értéke orális adagolás esetén 800 mg/kg-nál nagyobb az 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-(m-nitro-fenil)-furo[3,4-e]-as-triazin LD50 -értéke pedig orális adagolás esetén 650 mg/kg. Az alvás megindítására az (I) általános képletű vegyületeket 35—750 mg-os napi dózisban adagoljuk; ezt a hatóanyagmennyiséget előnyösen egyetlen részletben adjuk be lefekvés idején. Az (I) általános képletű vegyületeket enyhe nyugtatószerekként 75—1000 mg-os napi dózisban adagoljuk; ezt a hatóanyagmennyiséget előnyösen napi 2—4, egyenként 18—500 mg-os részletre elosztva vagy nyújtott hatású készítmény formájában adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például tablettákká vagy kapszulákká alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények — miként említettük — az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik formájában is tartalmazhatják. A sók hatáserőssége nagyságrendileg azonos a megfelelő szabad bázisok hatáserősségével. A sóképzéshez savként előnyösen ásványi savakat, így sósavat, hidrogénbromidot vagy kénsavat, vagy szerves savakat, így borostyánkősavat, benzoesavat vagy makinsavat használhatunk fel. Különösen előnyösnek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj a meta-helyzethez kapcsolódó nitro-csoportot jelent. E vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5,7-Dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid 6,84 g 2,2,5,5-tetrametil-3,4(2H,5H)-furándion-3--hidrazon-4-oxim és 15 ml ortobenzoesav-trietilészter elegyét nitrogén-atmoszférában 18 órán át 140 C°-os fürdőn forraljuk. A kapott oldatot további 8 órán át az illékony komponensek desztillációját lehetővé tevő hőmérsékletű fürdőn melegítjük. A kapott maradékot 25 C°-ra hűtjük és 100 ml éterrel elegyítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban 100 e'en szárazra pároljuk. A kapott maradékot éterben oldjuk, és az oldatot sósavgázzal telítjük. Az oldatból 154—156 C°-on olvadó 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid-hidroklorid válik ki. Hozam: 60%. 2. példa 5,7-Dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-(m-nitro-fenil)-furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid 6,84 g 2,2,5,5-tetrametil-3,4(2H,5H)-furándion-3-•hidrazon-4-oxim és 16,14 g m-nitro-ortobenzoesav•trietilészter elegyét nitrogén-atmoszférában 24 órán át 140 C°-os fürdőn melegítjük. Ezután az elegyet 25 C°-ra hűtjük, és 250 ml éterrel elegyítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban 100 C°-on bepakoljuk. A maradékot metilénklorid és hexán elegyéből át-5 kristályosítjuk. 202—204 C°-on olvadó 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-(m-nitro-fenil)-furo[3,4-e]-as-triazon-4-oxidot kapunk. Hozam: 30%. 10 3. példa 5,7-Dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-(m-nitro-fenil)-furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid 15 0,2 ml füstölgő salétromsav, 1,5 g trifluormetánszulfonsav és 15 ml vízmentes metilénklorid elegyét 1 órán át 25 C°-on keverjük, majd az elegybe —30 C°-on 0,542 g 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-furo[3,4-e]'as-triazin-4-oxid 15 ml vízmentes metilénkloriddal 20 készített oldatát csepegtetjük. A kapott heterogén rendszert 72 órán át 25 C°-on keverjük, majd jéggel összerázzuk, és szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves fázi-25 sokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott fehér maradékot metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 202—204 C°-on olvadó 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-(m-nitro-fenil)-fu-30 ro[3,4-e]-as-triazin-4-oxidot kapunk. Hozam: 65%. 4. példa 35 5,7-Dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-furo[3,4-e]-as-triazin 5,42 g 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-furo[3,4--e]-as-triazin-4-oxid és 70 ml trietilfoszfit elegyét nitrogén-atmoszférában 18 órán át 180 C°-os fürdőn forral-40 juk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. 90—91 C°-on olvadó 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-furo[3,4-e]-as-triazint kapunk. Hozam: 55%. 45 5. példa 5,7-Dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-furo[3,4-e]-as-triazin 50 0,271 g 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid és 0,246 g ciklohexén 4 ml abszolút etanollal készített oldatához 10 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a kapott 55 elegyet nitrogén-atmoszférában 18 órán át forraljuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 90—91 C°-on olvadó 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-furo[3,4-e]-as-triazint kapunk. Hozam: 60 75%. Az 1—5. példában ismertetett eljárásváltozatokkal állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a korábbi példákban közöltekkel lényegében ekvimoláris mennyiségű kiindulási anyá^ 65 gokból. 3
