171165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására

9 171165 10 A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R a fentiekben megadott jelentésű —, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális, vagy enterális ada-5 golásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, kemé-10 nyítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb., gumiarábikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például 15 szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szusz-20 penzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítősze-25 reket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készítményt 30 előnyösen olyan dózisegységekben készíthetjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitá-35 lását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy 40 oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. éter típusú szerves oldószer, mint amilyen a dietiléter, elegyében végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — és sóik szintén aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban racém (1) általános képletű vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő (1) általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a mágneses magrezonanciajelek értékei is egyértelműen bizonyítják az (1) általános képletű vegyületeknek a mellékelt rajzon ábrázolt szerkezetét. Az (1) általános képletű vegyületek — mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — és gyógyászati szempontból elviselhető savaddíciós sói altatott kutyán végzett vizsgálataink alapján jelentős értágító hatással rendelkeznek, amely vagy a végtag véráramlásának nagymértékű fokozódásában nyilvánul meg, vagy olyan testszerte létrejövő, bár döntően a zsigeri szervekre lokalizálódó áz értágulat, hogy ez jelentős és tartós vérnyomássüllyedésben nyilvánul meg. A vizsgálatokat „chloralose-urethane"-nal narkotizált kutyákon végeztük. A végtagi véráramlást az artéria femoralison mértük, az agyi véráramlásra az artéria carotis interna áramlásának mérésével kaptunk adatokat, a keringési érellenállásokat a Vérnyomás és véráramlás megfelelő értékeiből számítottuk. Az anyagokat intravénásán adtuk 1 mg/kg-os dózisban. A változásokat százalékosan értékeltük és a 6 állaton kapott értékek átlagát az I. táblázatban adjuk meg. Összehasonlításul közöljük az azonos kémiai csoportba tartozó vegyületek közül eddig leghatásosabbnak talált apovinkaminsav-etilészter (163.434 számú magyar szabadalmi leírás) vizsgálati eredményeit is. A táblázat adatai: 1. végtag véráramlás; 2. végtag keringési ellenállás; 3. agyi véráramlás; 4. agyi keringési ellenállás; 5. vérnyomás; 6. szív frekvencia. /. táblázat 1 mg/kg-os intravénás dózisra kapott %-os változások középértékei: Anyag 1. 2. 3. 4. 5. 6. A +58 -35 +16 -20 -28 +14 B +301,5-60,3 +1,1 -5,3 -22,6 +6,3 A: apovinkaminsav-etilészter; B: (1) általános képletű vegyület, mely képletben R jelentése etil-csoport. A táblázat adataiból látható, hogy a referencia anyaghoz képest az új vegyületek végtag keringést fokozó hatása mintegy ötszörös, illetve 1,5—2-szeres a tartósan létrejövő vérnyomás esés. Az anyagok várható hatásos dózisa néhány tized mgtól 1—2 mg-ig terjedhet intravénás és orális adagolási mód mellett testsúly-kg-onként. A dozírozást azonban mindenkor a beteg szükségletei és az orvos tapasztalatai alapján, az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megjegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózisok semmiképpen sem jelenthetik találmányunk vagy alkalmazásának korlátozását. 1. példa l-Etil-l-(3-amino-propil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 2,0 g (6,20 mmól) l-etil-l-ciano-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 100 ml metanolban oldunk és hozzáadunk vízzel, majd etanollal jól kimosott 2 g Raney-nikkel katalizátort. Az elegy hőmérsékletét keverés közben 48—50 °C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten adjuk hozzá 2,0 g (53 mmól) nátriumbórhidrid 8 ml 8 n nátriumhidroxid-oldatban készült szuszpenzióját. A reakció elején élénk pezsgés indul meg. Az elegyet a beadagolás után még 30 percig keverjük, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartjuk. Az elegyet körülbelül 50 °C-ra hűtjük és hozzáadunk még 2 g a fentiekben leírt módon „előkészített" Raney-nikkel katalizátort és 2,0 g (53 mmól) nátriumbórhidrid 8 ml 8 n nátriumhidroxid-oldatban készült szuszpenzióját. A pezsgés megszűnése után az elegyet még 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűlt keveréket leszűrjük, a katalizátort 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5