171165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására

7 171165 8 A sóképzést előnyösen valamely iners oldószerben, célszerűen valamely alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy a (II) általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált (II) általános képletű vegyület — mely képletben R jelentése a fenti — megfelelő sóját a reakcióelegyből elkülönítjük. A fenti savaddíciós sókból kívánt esetben a (II) általános képletű vegyületek egyszerű módon, valamilyen bázissal felszabadíthatók. Valamely (II) általános képletű oktahidro-indolokinolizin — mely képletben R jelentése alkil-csoport —• további redukálására bármely olyan redukálószert alkalmazhatunk, amely alkalmas egy ciano-csoport primer aminná történő redukálására. A redukciót célszerűen valamely kémiai redukálószerrel egy, az előző lépésben a katalitikusan aktivált hidrogénezésnél alkalmazott katalizátor jelenlétében végezzük el. Katalitikus hidrogénezésnél alkalmazott katalizátorként a (III) általános képletű vegyületek — mely képletben R, A és B jelentése a fent megadottakkal egyező — (II) általános képletű vegyületekké — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — történő katalitikus hidrogénezésénél már felsoroltak közül a nikkel, mégpedig a Raney-nikkel a legelőnyösebb. A redukciót semleges, célszerűen azonban alkalikus közegben végezzük, a nemkívánt mellékreakciók elkerülése céljából. Kémiai redukálószerként a (III) általános képletű vegyületek — mely képletben R, A és B jelentése a fent megadottakkal egyező — (II) általános képletű vegyületekké — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — történő redukálásánál említett komplex fémhidrideket, előnyösen bórhidrideket, mint amilyen a nátriumbórhidrid alkalmazunk. A redukciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, illetve szuszpendálószerben, mint amilyenek az 1—4 szénatomos alkanolok, például a metanol, vizes metanol stb. végzik el. A redukció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, általában 30 °C és a rendszer forráspontja közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakció időtartama a redukálandó anyagtól, a redukálószertől és a hőmérséklettől függ és körülbelül 1 órától 10 óráig terjedhet. A fenti redukció elvégzésénél előnyösen úgy járunk el, hogy valamely redukálandó (II) általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — a redukciónál alkalmazott oldószerben feloldunk, majd ehhez az oldathoz először a katalitikus hidrogénezés katalizátorát adjuk hozzá, majd kissé emeltebb hőmérsékleten hozzáadjuk a kémiai redukálószer célszerűen híg vizes alkáli-oldattal készített szuszpenzióját. A folyamat teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet egy ideig forraljuk, majd az elegyhez újból katalizátorokat adunk és ezt követően az elegy forralását megismételjük. A reakcióelegyet ismert módon dolgozzuk fel például úgy, hogy a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Amennyiben a reakcióelegy feldolgozásakor a terméket nem kristályos alakban, hanem például olaj alakjában kapjuk meg, ezt egy alkalmas oldószerből kristályosíthatjuk. Valamely (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése alkil-csoport — előállíthatunk oly módon is, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — mely képletben R, A és B jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — valamely, az előzőekben a részleges katalitikus hidrogénezésnél alkalmazott katalizátor, előnyösen Raney-nikkel, jelenlétében egy kémiai 5 redukálószerrel, előnyösen egy bórhidriddel, mint amilyen a nátriumbórhidrid, redukálunk, amikoris a hexahidro-indolokinolizin gyűrű oktahidro-indolokinolizinné és ezzel egyidejűleg a ciano-csoport primer aminocsoporttá alakul. Ezt a redukciós lépést az előbbiekben, 10 a (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakításánál említett reakcióval analóg módon végezzük el, mindössze az alkalmazott katalizátormennyiségek között mutatkozik némi eltérés. A reakcióelegy feldolgozását is az előzőkben a (II) 15 általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakításánál említett módon végezzük. A találmány szerinti eljárás értelmében mind a (IV), mind a (III) vagy a (II) általános képletű vegyületeket 20 — mely képletekben R, A és B jelentése a fent megadottakkal egyező — alkalmazhatjuk kiindulási anyagként és oly módon járunk el, hogy a hiányzó reakciólépéseket folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja 25 szerint a megfelelő közbenső termékeket elkülönítjük, kívánt esetben tisztítjuk, és ezután végezzük el a soron következő reakciólépéste A találmány szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint eljárhatunk úgy is, hogy a mindenkori reakció-30 lépést közvetlenül az azt megelőző reakció során kapott reakcióelegyben — adott esetben oldószer, illetve közegcsere elvégzése után — az adott reakciótermék elkülönítése és tisztítása nélkül végezzük el. A találmány szerinti eljárással előállított valamely (I) 35 általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogeni-40 dek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a foszforsav; a szerves karbonsavak, mint amilyen az ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, borostyánkősav, ecetborkősav, citromsav, szalicilsav, benzoesav; az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav stb. 45 A sóképzést előnyösen valamely iners oldószerben, célszerűen valamely 1—4 szénatomos alkanolban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy az (I) általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja 50 enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált (I) általános képletű vegyület — mely képletben R jelentése a fenti — megfelelő sóját a reakcióelegyből, előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint amilyen a dietiléter, történő kicsapással elkülönít-55 jük. Ha a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós só alakjában kapjuk a savaddíciós sókból kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek egyszerű módon, valamilyen bázissal felszabadíthatók. 60 A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket — mely képletben R a fent megadottal egyező jelentésű — kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosítást előnyösen például egy alifás alko-65 hol, mint amilyen a metanol és egy alifás vagy gyűrűs 4