171165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására
5 17116S 6 A találmány szerinti eljárás következő lépésében mind a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Illa) általános képletű vegyületeket — mely képletben R és X(_) jelentése a fent megadottakkal egyező —, mind pedig az ugyancsak a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Illb) általános képletű vegyületeket — mely képletben R jelentése a fent megadottakkal egyező — is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. A részleges redukcióhoz redukálószerként bármely olyan redukálószert használhatunk, amely alkalmas az indolo-kinolizin gyűrűben levő kettőskötés telítésére a ciano-csoport egyidejű telítődése nélkül. A redukciót célszerűen valamely kémiai redukálószerrel vagy pedig katalitikusan aktivált hidrogénnel végezzük el. Abban az esetben, ha a redukciót valamely kémiai redukálószerrel végezzük, redukálószerként előnyösen egy komplex fémhidridet, előnyösen bórhidrideket, mint amilyen a lítiumbórhidrid és a nátriumbórhidrid, vagy pedig hangyasavat használunk. A komplex hidridek közül a bórhidridek alkalmazásával különösen figyelemre méltó szelektív redukciót érhetünk el. A bórhidrides redukciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, illetve szuszpendálószerben végezzük, előnyösen valamely 1—4 szénatomos alkanolt, mint amilyen a metanol, vizes metanol stb. használunk. A bórhidPidet fölöslegben adjuk a reakcióelegyhez, célszerűen 3—10, előnyösen körülbelül 6-szoros moláris mennyiségben. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő a redukció lezajlása szempontjából nem döntő jelentőségű, ezek elsősorban az alkalmazott kiindulási anyagok reakcióképességétől függnek. A reakciót általában 0 °C körüli hőmérsékleten végezzük és a reaktánsok elegyítése után az elegyet körülbelül 30 perc és körülbelül 3 óra közötti ideig keverjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely, a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Illa), illetve (Illb) általános képletű vegyületet — mely képletben R és X(~> jelentése a fentiekben megadottal egyező — valamely iners. oldószerben, előnyösen valamely 1—4 szénatomos alkanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten adagoljuk hozzá a bórhidridet, előnyösen nátriumbórhidridet, apró részletekben. A reakcióelegy feldolgozását ismert műveletekkel végezzük, például a reakcióelegy megsavanyításával, betöményítésével, a maradék vizes oldásával, meglúgosításával, extrahálásával, az extraktum szárazra párolásával. A találmány szerinti eljárásban kémiai redukálószerként a bórhidrideken kívül hangyasavat is használhatunk. A redukcióhoz célszerűen 98—100%-os hangyasavat használunk fölöslegben, célszerűen 2—4, előnyösen körülbelül 3-szoros moláris mennyiségben, mely egyúttal a reakció oldószeréül is szolgál. A reakciót emeltebb hőmérsékleten, 80—120 °C-os, előnyösen 95—100 °C-os fürdőhőmérsékleten végezzük, 10—30, előnyösen körülbelül 20 órán át. A reakciót célszerűen valamely iners gáz, mint amilyen a nitrogén vagy az argon, atmoszférában végezzük. A reakcióelegy feldolgozása ismert módon történhet, például az elegyet vízzel hígítjuk, meglúgosítjuk, extraháljuk stb. Abban az esetben, ha a redukciót katalitikusan aktivált hidrogénnel végezzük, hidrogénező katalizátorként főleg fémeket, mint amilyenek a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, volfrám stb. használjuk. A katilitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg 5 valamely hordozó felületére csaptak le, miáltal a drága nemesfémnek csak lényegesen kisebb mennyisége szükséges a kívánt redukcióhoz. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, alumíniumoxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbo-10 nátjai. A találmány szerinti katalitikusan aktivált hidrogénnel végzett redukcióhoz előnyösen palládiumot, célszerűen csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt használhatunk katalizátorként, azonban a katalizátor kiválasztása mindenkor a hidrogénezendő anyag tulaj-15 donságaitól és a reakciókörülményektől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából iners oldószerben, mint amilyen a víz, alkoholok, etilacetát, dioxán, jégecet stb., illetve a fenti oldószerek elegyeiben végezzük. Oldószerként előnyösnek bizonyultak 20 az 1—4 szénatomos alkanolok, mint amilyen a metanol stb. Amennyiben platinaoxid katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy alkalikus közegben 25 dolgozunk. A találmány szerinti katalitikus hidrogénezés hőmérséklete, az alkalmazott nyomás és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat, azonban előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük a 30 hidrogénezést. A hidrogénfelvétel ideje körülbelül 10 perctől 5 óráig terjedhet. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a hidrogénfelvétel megszűnése után, a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 35 A találmány szerinti katalitikusan aktivált hidrogénnel végzett redukció egyik előnyös foganatosítási módja szerint például úgy járunk el, hogy a vízzel és a hidrogénezésnél alkalmazott oldószerrel, például metanollal kimosott katalizátort, előnyösen csontszenes palládiumot, 40 először előhidrogénezzük, majd hozzáöntjük a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületeknek — mely képletben R és X(~ J jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — a fenti oldószerrel készült oldatát és elő-45 nyösen szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A reakcióelegy feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha port kapunk, ezt rendszerint könnyen átkristá-50 lyosíthatjuk, a szerves kémiában szokásos oldószerekből, például alifás alkoholokból, mint amilyen a metanol stb. A találmány szerinti eljárás részleges redukciós lépésében előállított valamely (II) általános képletű vegyü-55 letet — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hid-60 rogénbromid stb., a foszforsav; a szerves karbonsavak, mint amilyen az ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, szalicilsav, benzoesav; az alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav; az arilszulfonsavak, mint amilyen a 65 p-toluol-szulfonsav stb. 3
