171160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására
5 171160 6 A táblázatban szereplő adatokat a következő kísérletekkel határoztuk meg. A noradrenalin-potenciáló hatást tetrabenazin-teszttel mértük. Ennek során a vizsgálandó vegyületet orálisan 5 hím albínó egérbe adagoltuk a kívánt mennyiségben. 45 perc elteltével az állatokba szubkután 80 mg/kg tetrabenazint injektáltunk. További 45 perc elteltével a ptosist meghatároztuk és összehasonlítottuk azon állatok ptosisával, melyek egyedül tetrabenazint kaptak. A kísérlet alapján határoztuk meg az EDS 0 -értékeket. A szerotonin-potencírozó hatást az 5-hidroxitriptofán-teszttel vizsgáltuk. Erre a célra a vizsgálandó vegyületeket hígítási sorban orálisan adagoltuk elkülönített albínó hím egerekbe (5 egér dózisonként) egy órával a 150 mg/kg dl-5-hidroxi-triptofán intraperitoneális adagolása előtt. 30 perccel az előkészítés után az egereket egyenként megfigyeltük, és a következő paramétereket rögzítettük: Állandósult fejrázás, hátsó lábak feszítése, remegés, menekülési hajlam, lordosis és az első lábak klónikus görcse. Az ED5 0 -értékeket a fenti eredményekből számítottuk. A monoaminooxidágz-gátló hatást oly módon vizsgáltuk, hogy a vizsgálandó vegyület meghatározott mennyiségét orálisan 5 albinó hím egérbe adagoltuk. Egy óra elteltével az állatokat szubkután 250 mg/kg triptamin-hidrokloriddal oltottuk be. Ez a mennyiség nem okoz elhullást azoknál az állatoknál, melyek nem kapták a vizsgálandó vegyületet, azonban elhullást okozott abban az esetben, ha az aktív hatóanyagokat adagoltuk. 18 órával a triptamin-hidroklorid adagolása után megállapítottuk, hogy hány kezelt állat hullott el. Az ED50 -értéket a fent kapott eredményekből számítottuk. Metysová módszerével [Arzneimittelforschung 13. 1039. (1963)] vizsgáltuk, hogy 200 ml vizsgálandó vegyület okoz-e gyomorfekélyt. Konzett—Rössler módszerével [Arch. Esp. Path. Pharmakol, 195. 71. (1940)] azt vizsgáltuk, hogy a vegyületek 3 mg/kg intravénásán történő adagolás esetén okoznak-e hörgőszűkülést. A hörgőszűkülés hatására létrejövő légzéscsökkenést e módszer során a kisebb mennyiségű belélegzett levegő alapján mérhettük, A fentiek alapján megállapítható, hogy az I általános képletű vegyületek és sóik különösen alkalmasak depressziós állapotban levő személyek kezelésére. Különösen előnyösek a következő vegyületek: 5-(2-metoxietoxi)-4'-nitrovalerofenon-0-(2--aminoetil)-oxim, 4'-nitro-3'-metil-valerofenon-0-(2--aminoetü)-oxim, 3'-klór-5-metoxi-4'-nitrovalerofenon-0-(2-aminoetil)-oxim, 4'-nitrovalerofenon-0-(2--aminopropil)-oxim és 3'-klór-4-nitro-5-metoxivalerofenon-0-(2-aminopropil)-oxim, valamint ezek sói. A találmány szerint előállított vegyületek adagolásának dózisa, frekvenciája, és adagolásának formája az egyes személyektől, és a kezelendő zavar súlyosságától függ. Általában a nem orális napi dózisok 25-500 mg között választhatók meg, általában 50—200 mg mennyiségben. A vegyületeket előnyösen tabletta, bevont tabletta, kapszula, pilula, por, injekcióoldat vagy hasonló formában alkalmazzuk. E vegyületek az ilyen készítményekké önmagukban ismert módszerekkel 5 dolgozhatók fel. Ugyancsak a találmány tárgya az eljárás az I általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, melyek e vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák, e készít-10 menyeket a hatóanyagot például szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal keverve vagy azokban oldva állíthatjuk elő. Az I általános képletű bázisok például a követ-15 kező gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezhetnek sókat: szervetlen savakkal, például sósavval, salétromsavval, kénsawal, és szerves savakkal, például malonsawal, citromsawal, fumársavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzoesavval vagy ha-20 sonlókkal. Az I általános képletű vegyületek és ezek sói a hasonló típusú vegyületek előállítására önmagában ismert módszerekkel, vagy az ezekkel analóg módszerekkel állíthatók elő. 25 Az I általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet III általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk. Ebben az esetben R4 oxigénatom, oximcsoport vagy egy alkiléndioxi-cso-30 port, például etiléndioxi-csoport. A reakciót előnyösen egy inert oldószerben, például alkoholban, dioxánban, dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében vé-35 gezzük, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, és adott esetben savkötőszer, például piridin jelenlétében. Előállíthatjuk az I általános képletű vegyületeket úgy is, hogy egy IV általános képletű vegyületet, 4C ahol M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, egy V általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol Hal halogénatomot jelent, előnyösen klór- vagy brómatomot. E reakciót előnyösen inert oldószerben, például alkoholokban, éterekben vagy dimetilformamidban végezzük. Ha M jelentése hidrogénatom, savkötőszer, például egy alkoholát adagolása is előnyös. A reakcióelegy hőmérséklete általában 0 és 50 C° CA J között van. Előállíthatjuk továbbá az I általános képletű vegyületeket úgy is, hogy valamely VI általános képletű vegyületet, ahol R5 valamely lehasítható csoportot, például meziloxi- vagy toziloxicsoportot 55 jelent, ammóniával reagáltatunk. A reakciót előnyösen inert oldószerben, például egy alkoholban végezzük, a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérséklet és 150 C° között választjuk meg. 60 A VI általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely IV általános képletű vegyületet egy alkoholát jelenlétében, legfeljebb 60 C° hőmérsékleten etilénoxiddal vagy propilénoxiddal reagáltatunk. A reakcióterméket azután mezilkloriddal 65 vagy tozilkloriddal metilénkloridban reagáltatjuk. 3
