171159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására

11 171159 12 amin-dihidrokloridot 10 ml metanolban 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és éterrel kétszer mossuk. Ezután 3 ml 50%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk az oldathoz és utána metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A kivonatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és a metilénkloridot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szokásos módon abszolút etanolban oldjuk és mólegyenértéknyi fumársavat adunk az oldathoz, majd az oldószert lepároljuk, A maradékot (1:1 arányú) etanol-éter-elegyből kikristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek az olvadáspontja 136,5-138,5 C . Hozam: 45%. 11. példa 5-etoxi-4"-metiltiovalerofenon-0--(2-aminoetil)oxim-fumarát (1:1) A fenti példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 149-151 C°, 5-etoxi-4'-metiltiovalerofenon-etilketálból. Hozam: 47%. 12. példa 6-metoxi-4'-metiltiokaprofenon-0--(2-aminoetil)oxim-hidroklorid 45 mmól (12,5 g) 4*-amino-6-metoxikaprofenon-0-(2-aminoetil)oximot 120 ml 2,7 n kénsavban szuszpendálunk, A szuszpenziót részleges oldódásig melegítjük, utána gyorsan 0 C°-ra hűtjük, ezután 45 mmól (3,1 g) nátriumnitritet adunk 30 ml vízben oldva a szuszpenzióhoz 0C°-on. Az elegyet hűtés közben 15 percig keverjük és jéggel való hűtés közben 645 mmól (52,9 g) nátriumacetátot adunk + y£°-on cseppenként az elegyhez. Ezt az elegyet ezután 1 óra leforgása alatt keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0 C°-on 65,5 mmól (4,6 g) metántiol 45 ml 7,7 n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatához, amelyhez előzőleg 18,9 mg (1,2 g) rézport adtunk. A keverést 0 C°-on további 30 percig folytatjuk és híg nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá mindaddig, ameddig erősen bázikus közeget nem kapunk, amelyet metilénkloriddal háromszor extrahálunk és utána az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként (95 :5 arányú) etanol-ammónia-elegyet használunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot abszolút etanolban felvesszük. Ezután mólegyenértéknyi mennyiségű alkoholos sósavat adunk az elegyhez, majd miután átlátszó oldatot kaptunk, az alkoholt lepároljuk. A maradékot acetonitrilből kikristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek az olvadáspontja 86—87 C°. Hozam: 17%. 13. példa 5-klór-4'-metiltiovalerofenon-0--(2-aminoetil)oxim-fumarát (1:1) 5 A cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 148—151 C°, a fenti példában leírt módon állítjuk elő 4'-amino-5-klórvalerofenon-0--(2-aminoetil)oximból, de fumársav adagolásával. 10 Hozam: 14%. 14. példa 15 6-ciano-4'-metiltiokaprofenon-0--(2-aminoetil)oxim-hidroklorid 20 10 mmól (3,1 g) 6-klór-4'-metiltiokaprofenon-0--(2-aminoetil)oximot feloldunk 10 ml dimetilszulfoxidban (DMSO) és 25 mmól (1,2 g) nátriumcianidot adunk az oldathoz. A kapott szuszpenziót 50—70 C°-on 4 óra hosszat melegítjük és utána 25 szobahőmérsékletre hűtjük. A szuszpenziót ezután 100 ml 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal hígítjuk és 40 ml éterrel háromszor extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 30 kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként (95 :5 arányú) etanol-ammóniaelegyet használunk. Ezután az oldószert lepároljuk és a maradék hidrokloridját állítjuk elő oly módon, hogy ezt etanolban oldjuk és az oldatot alkoholos sósavval megsavanyítjuk. A 35 kapott anyagot (1:4 arányú) etanol-éter-elegyből kikristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek az olvadáspontja 114-115,5 C°. Hozam: 27%. 15. példa 5-etoxi-4'-metiltiovalerofenon-0-45 -(2-aminoetil)oxim-fumarát (1:1) 12 mmól (5,0 g) 5-klór-4'-metiltiovalerofenon-0--(2-aminoetil)oxim-fumarát (1:1) vegyületet (amelynek az olvadáspontja 149-151 C°) hozzá-50 adunk 249 mg (5,5 g) nátrium 100 ml abszolút etanollal készített oldatához és az elegyet 70C°-on 8 óra hosszat melegítjük. Az elegyet ezután 0C°-on alkoholos sósavval semlegesítjük és a kivált nátriumkloridot szűréssel elkülönítjük. Az alkoholt 55 vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldathoz 5 ml 50%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk és utána 40 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd 60 nátriumszulfát felett szárítjuk. A maradék étert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etanolban oldjuk, majd mólegyenértéknyi fumársavat adunk az oldathoz. Etanolból való kikristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek az 65 olvadáspontja 149-151,5 C°. Hozam: 29%. 6