171159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antidepresszív hatású oxim-éter vegyületek előállítására

.3 16. példa 5-metoxi-4'-metiltiovalerofenon-0--(2-aminoetil)oxim-hidroklorid a) 26 mmól (1,15 g) etilénoxidot nitrogénáram segítségével bevezetünk 15,5 mmól 5-metoxi-4'-metiltiovalerofenon-oxim (olvadáspont 67,5-69 C°) 25 ml abszolút etanollal készített szuszpenziójába, amelyben először 0,03 g lítiumot oldottunk, keverés közben 55 C°-on, ezt követően a keverést további 1 óra 60 C°-on folytatjuk. Ezután 0,3 ml ecetsavat adunk az' elegyhez és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilénkloridot használunk. Az oldószer lepárlása után 0-(2-hidroxietil)oximot kapunk olaj alakjában. b) 11 mmól ily módon kapott vegyület 70 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten hozzáadunk 2,25 ml trietilamint, majd 12 mmól (0,9 ml) mezilkloridot adunk cseppenként az elegyhez közelítőleg 20 perc leforgása alatt. A keverést további 30 percig 0C°-on folytatjuk, utána az elegyet jeges vízzel (4-szer), 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 0 C°-on és telített nátriumklorid-oldattal 0C°-on (2-szer) mossuk, nátriumszulfát felett 5 C°-on szárítjuk és a metilénkloridot vákuumban 40—60 C°-os fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon 0-(2-meziloxietil)oximot kapunk. c) 8 mmól ily módon kapott vegyület 30 ml metanollal készített elegyét, amely 245 mmól (4,2 g) ammóniát tartalmaz, autoklávban tartjuk 100C°-on 14 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal keverjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az étert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot abszolút etanolban oldjuk és mólegyenértéknyi mennyiségű etanolos sósavat adunk az oldathoz. Abban az esetben, ha már átlátszó oldatot kaptunk az alkoholt le pároljuk és a maradékot (1:4 arányú) etanol-éter-elegyben felvesszük. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 111,5-113,5 C°. Hozam: 21%. 17. példa 5-(2-metoxietoxi-4'-metiltiovalerofenon-0--(2-aminoetil)oxim-fumarát (1 : 1) 24,7 mmól (1,00 ml) metanolt 3 ml tetrahidrofuránban (THF) keverés és jeges vízzel való hűtés közben 3 perc alatt hozzáadjuk 7,8 mmól (0,3 g) lítiumalumíniumhidridhez 10 ml THF-ben. Az elegyet keverjük, hűtjük és 10 perc alatt hozzáadjuk 1,15 mmól (0,39 g) 5-(2-metoxietoxi)-4'-me tilt iovalerofenon-0-( ciánomé til)oxim oldatát, majd az egészet 3,5 óra hosszat keverjük +5 C°-on és utána 1,0 ml vízzel elbontjuk. A képződött hidroxidokat leszívatással elkülönítjük és kloroformmal mossuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A keletkező bázist abszolút etanolban oldjuk és mólegyenértéknyi mennyiségű fumársav hozzáadásával a cím szerinti vegyületté alakítjuk, amelynek az olvadáspontja (1:1 arányú) etanol-5 éter-elegyből való átkristályosítás után 137-138,5 C°. Hozam: 69%. 18. példa 10 6-metoxi-4'-metiltiokaprofenon-0--(2-aminoet il)oxim-hidrokl orid Az előző példában leírt módon állítjuk elő a 15 cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 86—87 C°, 6-metoxi-4'-metiltiokaprofenon-0-(cianometil)oximból, de fumársav helyett sósavat alkalmazunk. Hozam: 72%. 19. példa 5-metoxi-4'-metiltiovalerofenon-0--( 2 -aminoe til) oxi m-hidroklorid 25 a) 0,68 mmól (0,29 g) 5-metoxi-4'-metilszulfinilvalerofenon-0-(2-aminoetil)oxim-fumarát (1:1) vegyületet (amelynek az olvadáspontja 101-105 C°) feloldunk 20 ml vízben és az 3Q oldathoz 5 ml' 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Ezután az oldatot 5x10 ml kloroformmal extraháljuk, a kivonatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A keletkező 0,67 mmól (0,21 g) 5-metoxi-4'-metilszulfinil-valero-35 fenon-0-(2-aminoetil)oximot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk. b) 24,7 mmól (1,0 ml) metanolt 3 ml tetrahidrofuránban 3 perc leforgása alatt hozzáadunk 7,8 mmól (0,3 g) lítiumalumíniumhidridhez 10 ml 40 THF-ben keverés és jeges vízzel való hűtés közben. A keverést és a hűtést tovább folytatjuk, miközben további 10 perc leforgása alatt 0,68 mmól (0,21 g) 5-metoxi-4'-metilszulfinilvalerofenon-0-(2-aminoetil)oximot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 45 +5 C°-on további 3 óra hosszat keverjük és utána 1,0 ml vízzel elbontjuk. A képződött hidroxidokat leszívatással elkülönítjük, kloroformmal mossuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A keletkező bázist etanolban oldjuk és az oldatot 50 etanolos sósavval megsavanyítjuk. A kapott termék olvadáspontja (1 : 1 arányú) etanol-éter-elegyből való átkristályosítás után 112—113 C°. Hozam: 62%. 55 20. példa 5-klór-4'-metiltiovalerofenon-0--(2-aminoetil)oxim-fumarát (1:1) 60 Az előző példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 148-151 C°, 5-klor-4'-metilszulfinilvalerofenon-0--(2-aminoetil)oxim-fumarát (1:1) vegyületből (amelynek olvadáspontja 123—126 C°), sósav 65 helyett fumársavat használunk. Hozam: 47%. 7