171156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
13 171156 14 9. példa A 9-oxo-la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenií-5-cisz-o>tetranorproszténsav előállítása (Kiindulási anyag) 5 15 ml analitikai tisztaságú acetonban 880 mg (1,68 mmól) 9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 6-fenil-5-cisz-w-tetranorproszténsavat oldunk, az oldatot -10 C° hőmérsékletre hűtjük és 10 nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,75 ml (2 mmól) J one s-re ágenst adunk hozzá. 20 percen át —10 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 0,75 ml 2-propanolt adunk hozzá, miután további 5 percen át keverjük. Ezt követően 100 ml 15 etilacetátot adunk hozzá. 3 x 25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepárolva 775 mg 9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil-5-cisz-co-tetranorproszténsavat kapunk. Az így előállított vegyület infravörös abszorpciós 20 spektrumában (kloroform) a karbonilcsoportra jellemző 1710 és 1735 cm"1 -es hullámhosszakon látszik elnyelési maximum, 10. példa 25 A 9-oxo-11 a, 15a-dihidroxi-16-fenil-5-cisz-otetranorproszténsav előállítása Jégecet és víz 65 :35 arányú elegyének 3( 7.0 ml-ében 772 mg 9-oxo-l la, 15a-bisz(tetrahidropir a n- 2 -iloxi)-16-fenil-5-cisz-w-tetranorproszténsavat oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt, 25 C° hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd filmbepárlóban bepároljuk. A desztillációs maradékként kapott nyers olajos terméket szilikagélből (Mallinckrodt CC-4, 100-200 mesh) készült oszlopon, az eluálást etilacetáttal végezve, kromatografáljuk. A kevésbé poláros szennyezőanyagok eltávolítása után olajos anyagként 361 mg 9-oxo-l la,l 5a-dihidroxi-16- "*" fenil-5-cisz-o;-tetranorproszténsavat kapunk. A termék infravörös spektrumában (kloroform) a karbonilcsoportra jellemzően az 1710 és 1735 cm"' hullámszámnál látszik elnyelési maximum. 11. példa A 9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-fcnil-w-tetranorprosztánsav előállítása 50 3 ml vízmentes metanolhoz 34 mg (0.089 mmól) 9-oxo-l 1 a, 15a-dihidroxi-16-fenil-5 -cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsavat és 15 mg. 57c palládiumot tartalmazó szénport adunk, majd 2 órán át, 0 C° hőmérsékleten 1 atmoszféra nyomással hidrogént 55 vezetünk át a szuszpenzión. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, a szűrletet bepároljuk, amikor maradékként 30 mg 9-oxo-l la, 15a-dihidroxi-l6-fenil-oj-tetranorprosztánsavat kapunk, A vegyület kloroformos oldatában vizsgált inf- 60 ravörös spektrumában a karbonilcsoportra jellemző 1715 cm"1 és 1735 cm"1 hullámszámnál, továbbá a hidroxilcsoportra jellemző széles szakaszon figyelhető meg elnyelési maximum, míg a transz-helyzetű kettős kötésekre jellemző maximum nem látszik. 65 12. példa A 9-oxo-lla,15a-dihidroxi-16-fenil-13-transz-co-tetranorproszténsav előállítása 5 ml vízmentes éterben 46 mg 9-oxo-11a, 15a-dihidroxi-16-fenil-5-cisz-13-transz-ű>tetranorprosztadiénsavat oldunk, az oldathoz 448 mg (3,6 mmól) dimetil-izopropilklórszilánt és 360 mg (3,6 mmól) trietilamint adunk, és 48 órán át 25 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Ezután 0 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet, metanolt adunk hozzá és az így kapott oldatot 3 x 2 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 67 mg anyagot kapunk. Ezután 6 ml metanolban oldjuk a nyersterméket, az oldathoz 30 mg, 5% palládiumot tartalmazó szénport adunk, majd széntetraklorid és szárazjég szuszpenziójában -22 C° hőmérsékletre hűtjük és 4 órán át hidrogént vezetünk át rajta. A hidrogénezés befejezése után szupercell szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen szűrjük a szuszpenziót, a szűrletet bepároljuk, a maradékot pedig 10 percen át, ecetsav és víz 3 : 1 arányú elegyének 2 ml-ében hidrolizáljuk. Ezután 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 4x15 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített oldószeres extraktumot 2x10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 44 mg 9-oxo-l la, 15a-dihidroxi-l6-fenil-13-transz-co-tetranorproszténsavat kapunk. 13. példa A 9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-l"enil-13-transz-co-tetranorproszténsav előállítása (Kiindulási anyag) 4,0 ml acetonban 195 mg (0,371 mmól), a 16. példában ismertetett eljárással előállított 9a- h i d ro x i -1 I a. 15a-bisz( tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil-13-transz-co-tetrunorproszténsavat oldunk, az oldatot -15 C° és -20 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,163 ml (0,408 mmól) Jones-reagenst adunk hozzá 15 percen át hidegen keverjük a reakcióelegyet, majd 0.194 ml izopropanolt adunk hozzá. Ezt követően további 5 percen át keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk az elegyet. A szerves oldószeres oldatot kétszer vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepárolva 9-oxo-l la, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil-13-transz-ü>tetranorproszténsavat kapunk. 14. példa A 9-oxo-l la, 15a-dihidroxi-16--fenil-13-transz-co-tetranorproszténsav előállítása Ecetsav és víz 65 :35 arányú elegyének 2 ml-ében 178 mg (0,328 mmól), a 17. példa szerinti eljárással előállított 9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2- iloxi)-16-fenil-13-transz-co-tetranorproszténsavat oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra 7
