171156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
9 171156 10 A kontroli-csoport és kezelt csoport (8 állat csoportonként) adatait átlagszámítás után összehasonlítottuk, majd a különbséget %-védelemként fejeztük ki (lásd Van Arman, Miller és O'Malley, mint fent). Az 5„ példa vegyülete 100%, a 12. példa vegyülete 0% hatást mutat. Hatás a tengerimalac csípőbelére: 200—300 g súlyú hímnemű tengerimalacokat a gerinc megsértésével megöltünk és elkülönítettük csípőbelüket. A szöveteket 2 ml 37 C° hőmérsékletű Tyrode-oldatban szuszpendáltuk [Hale, Biol. Lab. Data 22. oldal (1958)]. A szöveti aktivitást 30ng/ml PGE2- és/vagy 30 ng/ml PGE 2 a-hoz hasonlítva határozzuk meg. Az 5. példa szerinti vegyület hatása azonos a PGE2 -éveL Hatás a tengerimalac méhére [Clegg, Hopkinson és Pickles, J. Physiol., 167, 1, (1963)]. Meg nem termékenyült 300-400 g súlyú nőstény állatokat a gerinc megsértésével megöltünk, A kioperált méheket 2 ml módosított Krebs-oldatban [Umbreit. Burris és Stauffer. Monometric Techniques, 148 (1957)] 37 C° hőmérsékleten inkubáltuk. Az uterusz-aktivitást 1,0 mg/ml PGF2-t és/vagy 10 ng/ml PGF2 a-t használva határoztuk meg, Az 5. példa szerinti vegyület háromszor hatásosabb a PGF-2-nél, a 11. példa vegyületéé azonos A következőkben a találmány szerinti eljárást példákkal szemléltetjük. A példák nem érintik az igénypontban meghatározott oltalmi kort. A példákban megadott olvadás- és forráspontok nem kerekített értékeket jelentenek. 1. példa A 9a-hidroxi-l la.l5a-bisz(tctrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil-5-cisz-13-transz-to-tetranorprosztadiénsav előállítása (kiindulási anyag) 5 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1760 mg (4.0 mól) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogéngáz alatt 3,2 ml (7,0 mmol), dimetils/.ulfoxiddal készített 2,2 mólos nátrium-metil-szulfinilmetid-oldatot adunk. A keletkező vörös színű rcakcióelegyhez cseppenként, 20 perc alatt 615 mg (1.34 mmól), 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2-)3--[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-fenil-l-transz-buten-l-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-hemiketált adunk További két órán át. szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük A lúgos pH-jú vizes oldatot 2 x 20 ml etilacetáttal mossuk, majd 10%-os, vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be a pH-ját Ezután 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk a savas pH-jú oldatot, az egyesitett szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk, amikor szilárd maradékot kapunk. Ezt etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük. A szűrletet szilikagélből (Baker „Analyzed" Reagent, 60-200 mesh) készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etilacetáttal végezzük. A magasabb Rf-értékkel jellemezhető szennyezőanyagok eltávolítása után 150 mg 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2 -iloxi)-16-fenil-5-cisz-13-transz-cj-tetranorprosztadiénsavat kapunk. 2. példa A 9a-hidroxi-l la,15|3-bisz(tetrahidropiran-JQ -2-iloxi)-16-fenil-5-cisz-13-transz-o -tetranorprosztadién-sav előállítása, (Kiindulási anyag) 5 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1760 mg 15 (4,0 mmól) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogéngáz alatt 3,2 ml (7,0 mmól), dimetilszulfoxiddal készített 2,2 mólos nátrium-metil-szulfinilmetid-oldatot adunk. A keletkező VQTQS sgínű reakcióelegy-20 hez cseppenként, 20 perc alatt, 612 mg (1,34 mmól), 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2|3-[3ß-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-fenil-l-transz-buten-l-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-hemiketált 25 adunk. További két órán át, szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. majd jeges vízbe öntjük. A lúgos pH-jú vizes oldatot 2 x 20 ml etilacetáttal mossuk, majd 10%-os, vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be a pH-ját. Ezután 3 x 20 ml etilace.,, tattal extraháljuk a savas pH-jú oldatot, az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk, amikor szilárd maradékot kapunk. Ezt etiiacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük. A szűrletet szilikagélből (Baker „Analyzed" Reagent, 60-200 mesh) készült oszlopon kromatografáljuk, a/, eluálást etilacetáttal végezzük. A magasabb Rf-értékkel jellemezhető szennyezőanyagok eltávolítása után 300 mg 9a-hidroxi-l la,15/3-bisz(tetrahidropiran-2- iloxi)-16-fenil-5-cisz-l 3-transz-w-tetranorpros/tadiénsavat kapunk. 3. példa A 4-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-16-fenil-5-cis/.-13-transz-w-tetranorprosztadiénsav előállítása. (Kiindulási anyag) 50 ml analitikai tisztaságú acetonban 2300 mg (4,24 mmól) 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil-5-cisz-13-t ransz-co-tetranorprosztadiénsavat oldunk, az oldatot -10C° hőmérséklet-;.-, re hűtjük és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 11,3 ml (29,6 mmól) Jones-reagenst adunk hozzá. 20 percen át -10 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, 10 ml 2-propanolt adunk hozzá, majd további 5 percen át keverjük. Ez alatt az idő 60 alatt 300 ml etilacetáttal egészítjük ki az elegyet, majd á szerves oldószeres extraktumot elkülönítjük, 3 x 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepárolva 1983 mg 9-oxo-lla,15abisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil-5-cisz-13-transz-65 -co-tetranorprosztadiénsavat kapunk. 5
