171156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására

171156 <M 23 24 25. példa A 9/3,1 la,l 5a-trihidroxi-l 6-fenil-5-cisz-l 3--transz-ío-tetranorprosztadiénsav előállítása 10 ml vízmentes metanolban 174 mg (0,2 mmol) 9 - oxo -11 a, 15a-dihidroxi-16-fenil-5-cisz-13-t ransz-co-tetranorprosztadiénsavat oldunk, az oldatot 0C° hőmérsékletre hűtjük és 300 mg, 35 ml vízmentes metanolban oldott nátrium-bórhidridet adunk hozzá. 20 percen át 0C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és további 1 órán át keverjük. Ezután ismét 0C° hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, 2 ml vizet adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot iOml etilacetáthoz adjuk, pH-ját 10%-os vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be (közben jégfürdőben tartjuk az oldatot). A savas oldatot 4 x 5 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot nátriumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél (CC-7) oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz metilénklorid és metanol 97 :3 és 95 :5 arányú elegyét használjuk. Az oszlopról először 22 mg 9a,lla,15a-trihidroxi-16-fenil-5-cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsav, majd 18 mg 9/3,1 la,15a-dihidroxi-16-fenil-5-cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsav eluálódik. IR-spektrum (CHC13), jellemző sávok 1712 és 970 cm-1

. 26. példa A 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-16-(2-tienil)-5-cisz-13-transz-a> -tetranorprosztadiénsav előállítása (Kiindulási anyag) 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 2,6 g (6 mmól) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 5,7 ml (11,4 mmól), dimetilszulfoxiddal készült 2,2 mólos nátrium-metil-szulfinilmetid-oldatot adunk. Az így kapott vörös színű, ilidszármazékot tartalmazó oldathoz cseppenként 20 perc alatt 1,03 g (2,2 mmól), 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2|3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-- f e nil-transz-1 -buten-1 -il]-ciklopent- la-il/-acetaldehid-7-hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A bázikus vizes oldatot 20-20 ml etilacetáttal mossuk, majd pH-ját 10%-os vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. A vizes oldatot ezután 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékként kapott szilárd halmazállapotú terméket etilacetáthoz adjuk, a szuszpenziót szűrjük. A szűrletet desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 1,02 g 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(2-tienil)-5-cisz-13--transz-co-tetranorprosztadiénsavat kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 1700, 2800 és 2600 cm-1 (karboxilcsoport) hullámszámnál látszik elnyelési maximum. 5 A fenti eljárást, a 0-tienil-származékok előállítására, megfelelő kiindulási vegyületeket használva megismételjük. A 15a-0-tetranidropiranil- és a 15/J-O-tetrahidropiranilszármazék infravörös abszorpciós spektru-10 mában az 1710 és 970 cm"1

hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. 27. példa 15 A 9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-16-(2-tienil)-5-cisz-13-transz-cj--te tranorprosztadiénsav előállítása (Kiindulási anyag) 20 18 ml analitikai tisztaságú acetonban 1,02 g (1,86 mmól) 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(2-tienil)-5-cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsavat oldunk, az oldatot -10 C° hőmér-25 sékletre hűtjük és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,82 ml (2,04 mmól) Jones-reagenst adunk hozzá. 20 percen át —10 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 0,260 ml 2-propanolt adunk hozzá» Ezután további 5 percen át keverjük 30 a reakcióelegyet, majd 75 ml etilacetátot adunk hozzá, 3 x 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A desztillációs maradékként kapott 952 mg súlyú terméket szilikagélből készült oszlopon, az eluálást etilace-35 tattal végezve kromatografáljuk, amikor 760 mg tiszta 9-oxo-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16--( 2 -tienil)-5-cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsavat kapunk. 28. példa A 9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-(2-tienil)-5-cisz-13-transz-w-tetranorprosztadiénsav 45 előállítása Jégecet és víz 65 :35 arányú elegyének 3,0ml-ében 760 mg (1,39 mmól) 9-oxo-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(2-tienil)-5-cisz-13-50 -transz-w-tetranorprosztadiénsavat oldunk, az oldatot 25 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 18 órán át keverjük, majd forgó filmbepárlón bepároljuk. A maradékot szilikagélből (Mallinckrodt CC-4, 100-200 mesh) készült oszlopon, az 55 eluálást etilacetáttal végezve kromatografáljuk. A kevésbé poláros szennyezőanyagok eluálódása után félszilárd termékként 369 mg 9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-(2-tienil)-5-cisz-13-transz-otetranorprosz" tadiénsavat kapunk. 60 Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 1730 és 1705 cm'1

(karbonilcsoportok) és a 972 cm"1 (13,14-transz-helyzetű kettős kötés) hullámszámnál látszik elnyelési 65 maximum. 12