171155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxaprostaglandinok előállítására 171ű156 Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
9 171155 10 -gamma-lakton 1972 mg-ját (4,4 mmol) feloldjuk 15 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban, és száraz nitrogénatmoszférában, környezeti hőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 4,0 ml 0,5 M cink-bór-hidrid-oldatot. Szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük 0 C°-ra és cseppenként telített nátrium-hidrogén-tartarát-oldatot adunk hozzá, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik, A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 250 ml vízmentes metüén-kloridot. A . szerves fázis szárítása (MgS04) és bepárlása (vízsugárszivattyú-vákuumban) után a képződött félkemény anyagot oszlopkromatográfiával szilikagélen (Baker „Analyzed" reagens, 60-200 mesh) tisztítjuk, eluensként étert használva. A kisebb polaritású szennyeződések elúciója után 450 mg 2-[3alfa-(p - f e n i 1 -benzoil-oxi>5 alf a-hidroxi-2béta-( 3alfa-hidro x i - 7 -oxa-transz-1 -oktén-1 -il)-ciklopent-1 alfa-il]-ecetsav-gamma-laktont, továbbá 294 ml 2-[3alfa-(p-fenil-benzoil-oxi)-5alfa-hidroxi-2béta-(3béta-hidroxi-7-oxa-transz-1 -oktén-1 -il)-ciklopent-l -alfa-il]-ecetsav-gamma-laktont, és ezek 486 mg keverékét tartalmazó frakciókat eluálunk. A két vegyület közül az első IR spektruma erős karbonilabszorpciót mutat 1770 és 1715 cm_1 -nél. 2 4. példa A 3. példában leírt módon elkészített 2-[3alfa- 30 (p-fenil-benzoil-oxi)-5alfa-hidroxi-2béta-(3alfa-hidrox i -7 -oxa-transz-1 -oktén-1 -il)-ciklopent-1 alfa-il]-ecetsav-gamma-lakton 450 mg-ját (1,0 mmól), 4,5 ml abszolút metanolt és 140 mg vízmentes kálium-karbonátot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, 35 majd lehűtjük 0C°-ra. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 2,0 ml (2,0 mmól) n sósavat. 0C°-on tovább keverjük 10 percig, majd hozzáadunk 5 ml vizet A képződött metil-p-fenil-benzoátot szűrés útján összegyűjtjük. A szűrletet szilárd nátrium- 40 -kloriddal telítjük, etil-acetáttal extraháljuk (4x10 ml), az egyesített szerves kivonatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk (10 ml), szárítjuk (MgS04 ) és bepároljuk. 204 mg (16'/r) viszkózus, olajos 2-[3alfa.5alfa-dihidroxi- 45 - 2b é t a -(3alfa-hidroxi-7-oxa-transz-1 -oktén-1 -il)-ciklopent-lalfa-il]-ecetsav-gamma-laktont kapunk. Az IR spektrum erős abszorpciót mutat 1770 cuT'-nél a lakton karbonilcsoportjára és közepes abszorpciót 960cm_1 -nél a transz-kettős kö- 50 tésre visszavezethetően. 5. példa 55 A 4. példában leírtak szerint előállított 2-[3alfa, 5 a 1 fa - d ihidroxi-2béta-( 3alf a-hidroxi-7)-(oxa-transz-1 --oktén-il)-ciklopent-lalfa-il]-ecetsav-gamma-lakton 192 mg-ját (0,71 mmól) feloldjuk 5 ml vízmentes metilén-klorid és 1 ml 2,3-dihidropirán keverékében, 60 és 0 C°-on, száraz nitrogénatmoszférában hozzáadunk 5 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot. 15 perc keverés után a reakcióelegyet elkeverjük 100 ml éterrel, az éteres oldatot mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (15 ml), majd 6 5 telített konyhasó-oldattal (15 ml), szárítjuk (MgS04 ) és bepároljuk. 310 mg (100%) 2-/5alfa-h i d r o x i - 3alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-2béta-[ 3 alfa- (t e t r ah i d ropirán-2-il-oxi)-7-oxa-transz-l -oktén-1 -il]-5 -ciklopent-lalfa-il/-ecetsav-gamma-laktont kapunk. Az NMR spektrum (CDC13) multiplettet mutat 5,30-5,62 6 között (2H) az olefin-protonoknak, szingulettet 3,34 5-nál (3H) a metil-éter-protonoknak és multipletteket 4,36-5,18 6 (4H), 10 3,22-4,24 6 (9H) és 1,18-2,92 6 között (20H) a többi protonnak tulajdoníthatóan 6„ pislda 15 Az 5. példában leírtak szerint elkészített 2-/5alfa-hidroxi-3alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-2béta -[3alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-7-oxa-transz-l -oktén-1-il]-ciklopent-l-alfa-il/-ecetsav-gamma-lakton 310 mg-ját 20 (0,71 mmól) feloldjuk 5 ml vízmentes toluolban és lehűtjük -78°-ra száraz nitrogénatmoszférában. A lehűtött oldathoz cseppenként hozzáadunk n-hexánban oldott 1,5 ml 20%-os diizobutil-alumínium-hidridet, oldott 1,5 ml 20%-es dizizobutil-alumínium-hidridet, olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet sohasem emelkedjék körülbelül -65° fölé (15 perc). -78°-on tovább keverjük 45 percig, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, amíg a gázfejlődés megszűnik és ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni A reakcióelegyet elkeverjük 100 ml éterrel, mossuk 50%-os nátrium-kálium-tartarát-oldattal (4x20 ml), megszárítjuk (MgS04) és bepároljuk. 290 mg (93%) 2-/5alfa-hidroxi-3alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-2béta-[3alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-7-oxa-t r an sz-1 -o ktén- l-il]-ciklopent-1 -il/-acetaldehid-gamma-félacetált kapunk. 7. példa 5,0 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldott 870 mg (2,0 mmól) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfónium-bromidhoz száraz nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,0 ml dimetil-szulfoxidos (4,4 mmól) 2,2 M nátrium-metil-szulfinil-metid-oldatot. Ehhez a vörös ilid-oldathoz cseppenként 20 perc alatt hozzáadunk 290 mg (0,66 mmól), a 6. példában leírtak szerint előállított és 3,0 ml dimetil-szulfoxidban oldott 2-/5alfa-hidroxi-3alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-2béta-[3alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-7-oxa-transz-l-oktén-l-il]-ciklopent-lalfa-il/-acetaldehid-gamma-félacetált. Szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A lúgos vizes oldatot etil-acetáttal mossuk (2 x 20 ml) és pH-3-ig megsavanyítjuk 1%-os vizes sósavoldattal. A savas oldatot etil-acetáttal extraháljuk (3 x 20 ml) és az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk (10 ml), szárítjuk (MgS04 ) és bepároljuk. A szilárd maradék súlya 784 mg„ Etilacetáttal eldörzsöljük és szűrjük. A szűrletet oszlopkromatográfiával szilikagélen (Baker „Analysed" reagens, 60-200 mesh) tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. A magas Rf értékű szennyezések eltávolítása után 225 mg (66%) 9alfa-hidroxi-1 lalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-19-oxa-5--cisz-13-transz-prosztadiénsavat kapunk. 5
