171155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxaprostaglandinok előállítására 171ű156 Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
11 171155 12 Az NMR spektrum (CDC13) multiplettet mutat 5,84-6,38 5 között (2H) az -OH protonoknak, multiplettet 5,27-6,38 6 között (4H) az olefin-protonoknak multiplettet 4,52-4,84 6 között (2H) az acetál-protonoknak, szingulettet 3,34 6-nál (3H) a metil-éter-protonoknak, és multiplettet 3,25-4,35 5 (9H) és 1,20-2,72,0 között (28H) a maradék protonoknak tulajdoníthatóan. 8. példa A 7. példában leírtak alapján előállított 9alfa-hidroxi-11 alfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-19-oxa-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav 190 mg-ját (0,336 mmól) feloldjuk 5 ml acetonban. Cseppenként hozzáadunk 0,143 ml (0,356 mmól) Jones-reagenst, A reakcióelegyet -10°-on keverjük, majd hozzáadunk 0,140 ml 2-propanolt és további 5 percig keverjük. Ezután elkeverjük 40 ml etil-acetáttal, vízzel mossuk (3x5 ml), szárítjuk (MgS04 ) és bepároljuk. 174 mg 9-oxo-11 alfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-19-oxa-5-cisz-13-transz-prosztadiénsavat kapunk. 9. példa A 8. példában leírtak szerint előállított 9-oxo-11 alfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-19-oxa-5--cisz-1 3-transz-prosztadiénsav 174 mg-ját (0,334 mmól) feloldjuk 3,0 ml jégecet) víz 65 : 35 elegyben és nitrogén alatt 40°-on 5 órán át keverjük, majd forgó vákuumbepárló segítségével bepároljuk, A képződött nyers olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC-4, 100-200 mesh) tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva, A kevésbé poláris szennyezések elúciója után 33 mg félkemény 9-oxo-llalfa,15alfa-dihidroxi-19-oxa-5-cisz-13-transz-prosztadiénsavat kapunk. Ez a termék 19-oxaprosztaglandin-E2 . Olvadáspont 58-59° (etil-acetát, ciklohexán). Elemzés: számított: C =64,39%, H =8,53%, talált: C =64,30%, H =8.28%. MD5 =-71,2° (c= 1,0, metanol), A termék ÍR spektruma (CHC13 ) erős abszorpciót mutat 1715 cnT'-nél a karbonilcsoportra, és közepes sávot 965cm"'-nél a transz-kettős kötésre visszavezethetően. UV spektrum metanolban, kálium-hidroxid-oldatot hozzáadva: Xma x 278 m/i és emax 28 000. Ha a megfelelő 19-oxaprosztaglandin-A2 -t kívánjuk előállítani, a fenti 19-oxaprosztaglandin-E2 -t hangyasawal kezeljük és a terméket oszlopkromatográfíával tisztítjuk. A termék IR spektrumában jellemző sáv: 1710, 1675, 1235 és 970 cm" hullámszámnál, 10. példa A 7. példában leírtak szerint előállított 9alfa-hidroxi-11 alfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-19 -oxa-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav 52 mg-ját (0,10 mmól) feloldjuk 3,0 ml jégecet/víz 65:35 elegyben és nitrogén alatt 40°-on 5 óráig keverjük, majd forgó vákuumbepárló segítségével töményítjük, A kapott nyers olajat szilikagélen (Mallin-5 ckrodt CC-4, 100-200 mesh) tisztítjuk, eluensként etil-acetátot, majd metanolt használva. A kevésbé poláris szennyezések elúciója után 15 mg olajos 9alfa,llalfa,15alfa-trihidroxi-19-oxa-5-cisz-13-transz-prosztadiénsavat kapunk. Ez a termék 19-oxa-10 prosztaglandin-F2 a : 11. példa 15 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 12,4g (100 mmól) dimetil-metil-foszfonátot (Aldrich) száraz nitrogénatmoszférában -78°-ra lehűtünk, A foszfonátoldathoz 30 perc alatt keverés közben cseppenként hozzáadunk hexánban oldott 20 40 ml 2,67 M n-butillítium-oldatot, olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék körülbelül -65° fölé. -78°-on további 5 perc keverés után cseppenként hozzáadunk 8,0 g (50 mmól) etil-4-etoxi-butirátot [R Huisgen és J. 25 Reinertshafter, Ann., 575, 197, (1952) szerint előállítva], olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -70° alatt maradjon (10) perc). A reakcióelegyet 3 órán át —78°-on tartjuk, majd környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 6 ml 30 ecetsavval semlegesítjük és forgó bepárió segítségével töményítjük, A kapott fehér géles anyagot felvesszük 25 ml vízzel, a vizes fázist 3x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat megszárítjuk (MgS04 ) és bepároljuk 35 (vízlégszivattyú). A nyers maradékot desztilláljuk, forráspont 130-132° (0,1 Hgmm). 7,4 g (627,) dimetil-2-oxo-6-oxaoktil-foszfomítot kapunk. Az NMR spektrum 3,78 6-nál centrált dublettet mutat (J = 11,5 cps, 6H) a (CH30) 2 P=0. 40 3,28 6-nál centrált triplettet (2H) a CH3 -0-CH 2 -, 3,43 5-nál (2H) kvartettet a CH2 -0-CH 2 -, 3,14 6-nál centrált dublettet (J = 23cps, 2H) a 0=C-CH2 -P=0. 2.71 5-nál centrált triplettet (2H) a fH, CH, C=0. 45 157-2,20 6 között (2H) multiplettet a -CH2 -CH 2 -CH 2 - és 1,15 5-nál centrált triplettet (3H) a CH3 -CH 2 -0-CH 2 - csoportnak tulajdoníthatóan, 50 12. példa A 11. példában leírtak szerint előállított dimetil-2-oxo-6-oxaoktil-foszfonát 2,5 g-ját (10,7 mmól) feloldjuk 175 ml vízmentes éterben és nitrogén-55 atmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk n-hexánban oldott 5,0 ml (8,0 mmól) 1.6 M n-butil-lítium-oldatot 5 perc keverés után további 350 ml vízmentes étert, majd 2,5 g (7,2 mmól) 2-[3alfa-(p-fenil-benzoil-oxi)-5alfa-hidroxi-2béta-formil-ciklo-60 pentán-lalfa-il]-ecetsav-gamma-laktont adunk hozzá. 30 perc múlva a reakcióelegyet elkeverjük 5,0 ml jégecettel, felhígítjuk 200 ml vízmentes éterrel, mossuk 2x200 ml 10% sósavval, majd 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, szárítjuk 65 (MgS04 ) és bepároljuk. 3,591 g (109%) nyers fi
