171155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxaprostaglandinok előállítására 171ű156 Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
7 171155 8 dózisban, vagy előnyösen szájon keresztül kapszulák vagy tabletták formájában 0,005-0,5 mg/kg napi dózisokban. A találmány szerint előállított új 15-alkilvegyületek hatásprofilja azonos a találmány szerinti prosztaglandin-analogonok hatásprofiljával, amelyekből származnak. Különleges hasznosságuk abban rejlik, hogy hatásidejük messze felülmúlja az említett vegyületekét, és azokban az esetekben, ahol ez alapvető fontosságú, általában előnyben részesülnek a 15-alkilvegyületek. Azok a prosztaglandin-analogonok, melyek a 15-szénatomon béta-hidroxilcsoportot tartalmaznak és 15-alkilcsoportjuk van, hasonló hatásúak, mint epimerjeik. Mégis egyes esetekben ezen vegyületek szelektivitása felülmúlja az epimer vegyületekét. Továbbá PGFß sorozat prosztaglandinjainak hatása teljesen azonos a PGFa sorozat prosztaglandinjainak és a találmány szerint előállított összes új prosztaglandin-észterek hatásával. Az utóbbiak különösen alkalmasak orális adagolású készítményekhez. A találmány szerint előállított új vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik számos gyógyszerkészítményben használhatók, melyek a természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan sokféle úton, így egyebek mellett intravénásán, orálisan és helyileg — beleértve az aeroszolt —, hüvelyen keresztül vagy orron át alkalmazhatók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható bázisok, mint az alkalies alkáliföldfémek, az ammónia és az aminők sói. A sok lehetséges adagolási forma közül a fentiek előállításához különböző közömbös hígítók, kötőanyagok vagy hordozók használhatók. Ilyen anyagok például víz, etanol, zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkoholok, gyanták, polialkilén-glikolok, vazelin, koleszterin és más ismert gyógyszer-vivőanyagok. Ha szükséges, ezek a gyógyszerészeti készítmények segédanyagokat is tartalmazhatnak, mint tartósítószereket, nedvesítőszereket, stabilizálókat, vagy más terápiás anyagokat, mint antibiotikumokat. A következő példák kizárólag szemléltető jellegűek és nem jelentik a találmány oltalmi körének korlátozását. 1. példa 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 12,4 g (100 mmól) dimetü-metil-foszfonátot (Aldrich) száraz nitrogénatmoszférában lehűtünk -78°-ra. A foszfonát-oldathoz keverés közben cseppenként, 30 perc alatt hozzáadunk 45 ml 2,37 M hexános n-butil-lítium-oldatot, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék -65° fölé. —78°-on 5 percig tovább keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 6,6 g (50,0 mmól) metil-4-metoxi-butirátot [R.Hisgen és J. Reinertshafter, Ann., 575, 197, (1952) szerint elkészítve], olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —70° alatt maradjon (10 perc). A reakcióelegyet -78°-on tartjuk 3 órán át, majd környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 6 ml ecetsavval semlegesítjük és forgó vákuumbepárló segítségével bepárolva fehér gélt kapunk. A géles anyagot felvesszük 25 ml vízzel, a vizes fázist 3x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat szá-5 rítjuk (MgS04 ) és bepároljuk (vízsugárszivattú). A nyers csapadékot desztillálva (forráspont 141-145°, 1,7-0,6 Hgmm) 7,6 g (68%) dimetil-2--oxo-6-oxa-heptil-foszfonátot kapunk. Gázkromatográfiás elemzés (12,7x0,63 cm osz-10 lop, töltet: 80-100 mesh ChromosorbP+ 10% SE 30) 99,9% tisztaságot mutat. Magmágneses rezonanciaspektrum (NMR) (CDC13) dublettet mutat 3,78 0-nál centrálva (J = ll,5cps, 6H) (CH3 0) 2 -P=0, 3,37 6-nál centrált triplettet (2H) 15 CH3 -0-CH 2 -CH 2 -, szingulettet 3,28 6-nál (3H) CH3 -0-CH 2 -, 3,14 5-nál centrált dublettet (J = 23cps, 2H) 0=C-CH2 -P->0, 2,71 5-nál centrált triplettet (2H) CH2 -CH 2 -C=0 és multiplettet 1,57-2,10 6 között (2H) -CH2 -CH 2 -CH 2 - cso-20 portnak tulajdoníthatóan. 2. példa 25 Az 1. példában leírtak szerint előállított dimetil-2-oxo-6-oxaheptil-foszfonát 1,68 g-ját 7,5 mmól) feloldjuk 125 ml vízmentes éterben és szobahőmérsékleten 2,5 ml (5,9 mmól) 2,37 M hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük száraz nitrogén-30 atmoszférában. 5 perc keverés után további 225 ml vízmentes étert, majd 1,75 g (5,0 mmól) 2-[3alfa-(p-fenil-benzoil-oxi)-5alfa-hidroxi-2béta-formil-ciklopentán-lalfa-il]-ecetsav-gamma-laktont adunk hozzá egy adagban. 30 perc múlva a reakcióelegyet elke-35 verjük 2,5 ml jégecettel, hígítjuk 200 vízmentes éterrel, mossuk 2x200 ml 10% sósavval, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel, majd szárítjuk (MgS04 ) és bepároljuk. 1,972 g (88%) 2-[3alfa-(p-fenil-benzoil-oxi)-5alfa-40 -hidroxi-2béta-(3-oxo-7-oxa-transz-1 -oktén-1 -il)-ciklopent-lalfa-il]-ecetsav-gamma-laktont kapunk olaj formájában. A termék infravörös (IR) spektruma (CHC13 ) abszorpciós sávokat mutat 1770 cm-1 (erős), 45 1717 cm" 1 (erős), 1675 cm -1 (közepes) és 1630 cm"1 (közepes) hullámhossznál, a karbonilcsoportoknak tulajdoníthatóan. Ultraibolya (UV) spektrumnál Xmax 274 m/x és eraax 21,380 (etanolos oldat). Az NMR spektrum (CDC13) multi-50 plettet mutat 7,23-8,18 0 között (9H) p-bifenilcsoportnak, 6,71 6-nál centrált dublettet (1H, J = 7,16cps) és 6,27 5-nál centrált dublettet (1H, J = 16 cps) az olefin-protonoknak, triplettet 3,30 5-nál (2H) -CH2 -CH 2 -0-CH 3 csoportnak, 55 szingulettet 3,215-nál (3H) -CH2 -0-CH 3 csoportnak és multipletteket 4,90-5,50 5 (2H), 2,21-3,07 6 (8H) és 1,58-2,06 6 (2H) között a többi protonnak tulajdoníthatóan. 3. példa A 2. példában leírtak szerint előállított 2-[3alfa-(p-fenil-benzoil-oxi)-5alfa-hidroxi-2béta-(3-oxo-7-65 -oxa-transz-1 -oktén-l-il)-ciklopent-lalfa-il]-ecetsav-4
