171155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxaprostaglandinok előállítására 171ű156 Eljárás omega-aril-norprosztaglandinok előállítására
5 171155 6 prosztaglandinokéval. E vizsgálatok során, egyebek mellett, izolált tengerimalac vékonybél és patkányméh simaizomra, tengerimalac hisztaminnal előidézett légcsőgörcsére, kutya vérnyomására kifejtett hatást vizsgáltunk, továbbá egereknél hasmenést létrehozó hatást, patkányok korai terhességében koraszülést előidéző hatást. Ezen különböző fiziológiai próbák eredményeit az I. táblázat mutatja. Megjegyzendő, hogy ezen prosztaglandin-analogonok hatása nemcsak mennyiségileg hasonlítható össze a természetes prosztaglandinéval, hanem ezenfelül a szöveti szelektivitás előnyével is rendelkeznek, különösen a 19-oxaprosztaglandin-E2. Annak a különbségnek az alapján, amelyet patkányméh- és tengerimalac vékonybél 10 15 próbákban 19-oxaprosztaglandin-E2 -vel kaptunk, várható volt azoknak a kellemetlen gyomor-bélrendszeri mellékhatásoknak a csökkenése, amelyek természetes PGE2 koraszülést létrehozó szerként való használatkor fellépnek [Lancet 536, (1971)]. Ezt a fontos előnyt bőségesen igazoltuk azzal a ténnyel, hogy 19-oxaprosztaglandin-E2 hasmenést okozó hatása egérnél a természetes PGE2 ilyen hatásának csak 10%-a, míg a terhesség korai szakában éppen olyan hatásos koraszülést megindító szer, mint a természetes PGE2 . Ezen felül, mint az I. táblázatból látható, a 18-oxa-PGE2 különösen szelektív a vérnyomásra gyakorolt hatás tekintetében, míg a 19-oxa-co-homo-PGE2 szelektívebb légcsőtágító szer, mint a természetes PGE2 . I. táblázat Prosztaglandin Kutya Hisztamin Patkányméh Tengerimalac vérnyomás aeroszol (c) vékonybél (d) (a) (b) jug/ml Mg/ml K(e) 19-oxa-PGE2 20 19% 50-100 100-500 2,5 • 10"6 M 19-oxa-w-homo-PGE2 4 38% 100 100 4- 10"6 18-oxa-PGE2 2 3% 100-300 100-300 -19-oxa- + PGF 2ß --100-500 100-500 -19-ox a-co-homo-PGF 2 ß --63-300 >100 -18-oxa PGF2a --300-600 100-300 -PGE2 1 75% 10- 30 10- 30 4- 10~7 M (a) Oxaprosztaglandin-származék relatív dózisa, amelynek vérnyomáscsökkentő hatása érzéstelenített kutyánál azonos a PGE2 -ével. (b) 100/ug/ml aeroszol dózis %-os védőhatása hisztaminnal előidézett légcsőgörccsel szemben tengerimalacnál. (c) Görcsöt kiváltó küszöbdózis ösztrogénnel kezelt patkány méhére in vitro. (d) Görcsöt kiváltó küszöbdózis tengerimalac vékonybélre in vitro. (e) Gátlási állandó norepinefrinnel stimulált lipolízisnél. Az említett próbákban megfigyelt fiziológiai vá- 45 laszok alkalmasak a tesztanyag használhatóságának meghatározására különböző természetes és kóros állapotok kezelésében. A tesztanyagok hasznosítható aktivitása például: magas vérnyomás elleni hatás, légcsőtágító, vérrögképződés elleni hatás, fekély elleni hatás, simaizom-hatás (hasznos fogamzásgátló, szülést megindító és magzatelhajtó szer) és fogamzásgátló hatás a simaizomzatot nem érintő - például sárgatestet oldó - mechanizmuson keresztül. A találmány szerint előállított ezen új vegyületek szelektívebb hatásprofillal rendelkeznek, mint a megfelelő természetes előfordulású prosztaglandinok, és sok esetben hatásuk is maradandóbb. Például ha koraszülés megindítása céljából hüvelyen 6° belüli kezelés szükséges, akkor az alkalmas szer 19-oxa-co-homoprosztaglandin-F2 a-val impregnált tampon vagy laktóz tabletta. Ilyen kezelésnél alkalmas dózis körülbelül 100 mg, 1 -2 dózist alkalmazva. 65 50 55 Ha középidőben szükséges koraszülést megindítani, hatásos reagens a 19-oxa-PGE2 fiziológiás konyhasós oldata, intravénásán infúzióként alkalmazva. Megfelelő dózis lehet 5-100 jug/kg/perc, 2-10 órán át adva. Az oxaprosztaglandinok szülést megindító szerként is használhatók. Ebből a célból 18-oxa-PGF2a fiziológiás konyhasós oldatát használjuk infúzió formájában, 5-100 Mg/kg/perc dózisban 1-10 órán át, vagy 18-oxa-PGF2 a-t alkalmazunk szájon keresztül 5-100 mg dózisban, minden 2 órában. Az oxaprosztaglandinok légcsőtágulat előidézésére és az orr átjárhatóságának fokozására is használhatók. Ilyen alkalmazáshoz megfelelő adagolási forma a 19-oxa-co-homo-PGE2 etanolos oldata aeroszol alakjában, hajtóanyagként fluorozott szénhidrogéneket hasznává, 50-500 jug dózisban. Az A sorozat oxaprosztaglandinjai hasznos vérnyomáscsökkentő szerek, az E sorozat megfelelő vegyületeivel együtt. Magas vérnyomás kezelésére intravénás injekcióként használhatók 0,5-10 Mg/kg 3
