171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására

31 171136 32 ütemben keverjük 190C°-on, majd a forró olajfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 25-30 C°-ra hagyjuk hűlni. 6 azonos kísérletből származó nyers terméket egyesítünk, 2 liter dietiléterrel szuszpendáljuk, szűrjük, további 2 liter dietiléterrel mossuk, majd 30 C°-on 50 Hgmm nyomáson szárítjuk. A kapott terméket etanolban oldjuk, majd etilacetáttal kicsapjuk. DL-3-(3,4-Difenil-metiléndioxifenii)-2-metil-alanin-hidrokloridot kapunk. B) DL-N-benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin előállítása 175 g (0,425 mól) racém 3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-hidroklorid, 1750 ml aceton és 1750 ml víz elegyét nitrogénatmoszférában, 10C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük, és az elegyet lassú ütemben adagolt 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal pH =12,0 értékre lúgosítjuk. Ezután az elegybe 20-30 C°-on, 5-7 perc alatt 93 g (0,545 mól) benziloxikarbonilkloridot csepegtetünk, ugyanakkor az elegy pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat beadagolásával 12,0 és 12,2 közötti értéken tartjuk. A karbobenziloxiklorid beadagolása után az elegyet 3 órán át 25-30 C°-on keverjük. Ezután az aceton főtömegét csökkentett nyomáson, 25-35 C°-on lepároljuk, ekkor kiválik a kívánt N-karbobenziloxi-származék nátriumsója. A nátriumsót 1,5 liter etilacetáttal kivonjuk, a szerves oldatot 200 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és 200 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet 17,5 g csontszénnel derítjük, és magnéziumszulfáton szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson 25—35 C°-on bepároljuk. A maradékot 2 x 1 liter 1 : 4 térfogat arányú etiléter-hexán elegyben szuszpendáljuk, majd szűrjük. A kapott nátriumsót 1,5 liter etilacetátban oldjuk, az oldatot 10 C°-ra hűtjük, és 6 n sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist 200 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 25-35 C°-on betöményítjük. A kapott terméket 25-35 C°-on, 0,2-0,3 Hgmm nyomáson szárítjuk. DL-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanint kapunk. C) DL-N-Benziloxikarbonil-3-(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter előállítása 13,5 g (0,0265 mól) DL-N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin, 2,7 g (0,027 mól) trietilamin és 5,19 g (0,029 mól) N-brómmetil-szukcinimid 35 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát 16 órán át 25-35 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, és a terméket 200 ml 1 :1 térfogatarányú kloroform-dietiléter eleggyel kivonjuk. A szerves extraktumot 50 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot átkristályosítás céljából etanolban oldjuk, majd hexánnal kicsapjuk. DL-N-Benziloxikarbonil-3-5 -(3,4-difenil-metiléndioxifenil)- 2-metil-alanin-szukcinimidometilésztert kapunk. D) DL-3<3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter-hidroklorid-10 -hidrát előállítása 6,6 g (0,0106 mól) racém N-benziloxikarbonil-3--(3,4-difenil-metiléndioxifenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter 180 ml abszolút etanol és 9 ml 15 vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldat elegyével készített szuszpenzióját 3,3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 2,1 atmoszféra kezdeti hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katali-20 zátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 50 ml benzollal, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan szilárd anyagot 50 ml 1 :9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegy és 10 ml telített vizes nátrium-25 karbonát-oldat keverékével összerázzuk, az elegyet szűrjük, a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. D1 - 3 - (3,4- D ihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilésztert kapunk. 30 E) L3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter-hidroklorid-hidrát elkülönítése diasztereomer só pár képzésével 35 0,47 g (3,1 mmól) (-)-borkősav 10 ml 1:1 térfogatarányú abszolút etanol — etilacetát eleggyel készített oldatát nitrogénatmoszférában, 20-25 C°-on 1,0 g (3,1 mmól) DL-3-(3,4-dihidroxi-40 -fenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter 10 ml abszolút etanollal készített oldatához adjuk. Az oldatot 40—60 C°-ra melegítjük, majd a zavarosodás fellépéséig etilacetátot adunk hozzá. Az elegyet lassan 25 C°-ra hűtjük, végül 12 órán át 45 5-10C°-on tároljuk. Az oldhatatlan, nyers tartarát-sót kiszűrjük, és 0,2-0,5 Hgmm nyomáson 20-25 C°-on szárítjuk. Ezt az átkristályosítási műveletet addig ismételjük, amíg állandó olvadáspontú és optikai forgatóképességű terméket nem 50 kapunk. Az első átkristályosítás anyalúgját 40-50 C°/15-20 Hgmm nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 25 ml 1:9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegyet és 10 ml telített vizes nátrium-55 karbonát-oldatot adunk, összerázzuk, majd szűrjük. A szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet 40 C°/15-20 Hgmm nyomáson betöményítjük. A kapott gumiszerű maradékot 5 ml abszolút etanol-60 ban oldjuk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 0,3 g (+)-borkősav 10 ml 1:1 térfogatarányú abszolút etanol-etilacetát eleggyel készített oldatához adjuk. Az oldatot 40-60 C°-ra melegítjük, majd zavarosodás fellépéséig etilacetátot adunk 65 hozzá. Az elegyet lassú ütemben 25 C°-ra hűtjük, 16