171136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-származékok előállítására
27 171136 28 imidometilészter 150 ml 1:3 térfogatarányú abszolút etanol-etilacetát eleggyel készített oldatát 5g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 25 C°-on, 2,8 atmoszféra kezdeti hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel teljessé válásáig (24 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 200 ml 1 :9 térfogatarányú abszolút etanol-etilacetát elegyben oldjuk, az oldathoz 5 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és 5 g szilárd nátriumkarbonátot adunk, és az elegyet 10 percig keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot a difenilmetán eltávolítása céljából 100 ml hexánnal mossuk, majd 25 ml abszolút etanolban oldjuk, és 5 ml vízmentes 8 n etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket etiléterrel csapjuk ki. L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-naftalimidometilészter-hidrokloridot kapunk. 20. példa A) Racém N-benziloxikarbonil-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin előállítása 8,0 g (0,0378 mól) racém 3-(3,4-dihidroxi-fenil> -2-metil-alanin 60 ml 2 n vizes nátriumhidroxiddal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 9 ml benziloxikarbonilklorid 25 ml dietiléterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0C°-on, majd 1 órán át 25 C°-on keverjük, végül 50 ml dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist 6 n sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, és a nyers terméket 100 ml etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos fázist 3 x 35 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 4,5 g (34%) racém 4-benziloxikarbonil-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanint kapunk viszkózus olaj formájában. B) Racém 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-pivaloiloximetilészter-hidroklorid előállítása 4,2 g (0,012 mól) racém N-benziloxikarbonil-3--(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin, 1,3 g (0,013 mól) trietilamin és 1,26 g (0,013 mól) klórmetil-pivalát 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát 20 órán át 90C°-on keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A terméket 100 ml etilacetáttal kivonunk. Az etilacetátos fázist 25 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kívánt termék N-benziloxikarbonil-származékát kapjuk. Ezt a vegyületet 100 ml abszolút etanol és 10 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldat elegyében oldjuk, és 3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 2,45 atmoszféra kezdeti nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 25 ml vízben oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumkarbonát-oldattal pH = 8 értékre lúgosítjuk, és az oldhatatlan terméket 100 ml etilacetát-5 tal kivonjuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, a szűrlethez 5 ml vízmentes 9,6 n etanolos sósavoldatot adunk, végül csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,5 g (22,6%) racém 3-(3,4-dihidroxi-fenü)-2-metil-alanin-10 -pivaloiloximetilészter-hidrokloridot kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (adszorbens: fluoreszcens szilikagél-lemez, futtatószer: 5:2:3 térfogatarányú n-butanol - ecetsav - víz elegy) egységes, Rf = 0,86. 21. példa L-3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2-20 -acetamidoetilészter-hidroklorid előállítása 88,3 g (0,30 mól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2--metil-alanin-hidroklorid etanolos szolvát (a hidro-25 klorid etanolos oldatának csökkentett nyomáson végzett bepárlásával kapott termék) és 146,4 g (1,42 mól) N-acetil-etanolamin szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 104-108 C°-ra melegítjük, és a szuszpenzióhoz keverés közben, 15 perc alatt 30 84,8 g (0,713 mól) tionilkloridot adunk. Az adagolás közben a reakcióelegy erősen habzik. Az adagolás után a reakcióelegyet 18 órán át 104—108C°-on keverjük, ezután 7 perc alatt további 42,4 g (0,357 mól) tionilkloridot adunk 35 hozzá, és a keverést a megadott hőmérsékleten további 3,5 órán át folytatjuk. Az elegyet 30 C°-ra hűtjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A viszkózus, olajos maradékot 100 ml kloroformmal szuszpendájuk, és a kloroformot csökkentett 40 nyomáson lepároljuk. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük. Ezután az olajos maradékot 100 ml benzollal mossuk, és a mosó folyadékot dekantálással eltávolítjuk. A maradékot 700 ml izopropanolban oldjuk, és az oldatot 6 liter 45 etiléterhez adjuk. A kivált csapadékot 500 ml etiléterrel mossuk, majd 6 liter 1 :9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegy, 150 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldat és 100 g nátriumkarbonát keverékéhez adjuk, és a keveréket összerázzuk. A 50 szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kívánt acetamidoetilésztert a szabad bázis formájában kapjuk. A bázishoz 15 g fumársav 300 ml 55 izopropanollal készített oldatát adjuk, és a fumarát-sót etiléterrel kicsapjuk. A kapott sót izopropanolban oldjuk, majd etiléterrel ismét kicsapjuk, ezután pedig 200 ml 1 :9 térfogatarányú etanol-etilacetát elegy, 20 ml telített vizes nátrium-60 karbonát-oldat és 20 g szilárd nátriumkarbonát keverékével kezeljük. Az így kapott, tisztított bázist 100 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz 10 ml 9,6 n sósavoldatot adunk, és a hidrokloridot 1 liter etiléterrel kicsapjuk. Etanol-65 -etiléteres háromszori átcsapás után 15,1 g (15%)
