171112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aminosavak és alfa-aminosavészterek, főként 2-amino-2-aril-ecetsavak előállítására racemizálás és rezolválás útján
11 171112 12 beállítjuk, és szükség szerint az aminosavat szűrés vagy extrahálás útján elkülönítjük. Alternatív módon ioncserélési módszereket is alkalmazhatunk. Az optikailag aktív a-aminosavészterek vagy sóik a megfelelő optikailag aktív a-aminosavakká alakíthatók jó hozammal bázis, így például pH,10 értéknél nagyobb pH értékű, előnyösen több mint 10,5 pH értékű, különösen előnyösen több, mint 12 pH értékű erős bázissal végzett kezelés útján is. Ez rendkívül meglepő, minthogy valamely optikailag aktív 2-amino-2-aril-ecetsavészter bázissal végzett hidrolízise esetén korábban racemizálódásról számoltak be. A hidrolízishez szükséges bázikus körülmények elérésére a reakcióé légyhez olyan erős szervetlen bázist adagolunk, mely képes a fentiekben ismertetett pH érték beállítására, így használhatunk alkálifém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidokat, például bárium-hidroxidot, továbbá ammónium-hidroxidot, de vízben oldódó erős szerves bázisok is használhatók. Általában egy mól észterre vagy annak sójára legalább 1,0 mólekvivalens, előnyösen 1-2 mólekvivalens nátrium-hidroxidot vagy más bázist alkalmazunk, illetve ha az észter sóját közvetlenül hidrolizáljuk, a sóból az észter felszabadítására további mennyiségű bázist adagolunk. Ha bázikus közegben egy lépésben hemitartarát-sót hidrolizálunk, legalább 3 mólekvivalens, előnyösen 3—4 mólekvivalens bázist használunk. A lúgos hidrolízist előnyösen az elegy fagyáspontjának megfelelő hőmérséklet és 60 C°, különösen előnyösen 20 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten foganatosítjuk, rendszerint rövid idő, azaz mintegy 15 perc leforgása alatt. A reakcióidő azonban lehet 1 perctől 24 óráig terjedő idő is. Az optimális időt és hőmérsékletet előzetes kísérletekkel döntjük el. A fenil-glicin és a p-hidroxi-fenil-glicin optikailag aktív észterei sóinak a megfelelő optikailag aktív aminosavakká alakítását előnyösen lúgos hidrolízissel végezzük. Az optikailag aktív rezolválószer, azaz a (+)-borkősav az anyalúgból ismert módon elkülöníthető és recirkulálható. A találmány szerinti racemizálási és rezolválási eljárás szerint tehát lényegében optikailag tiszta formában olyan új II általános képletű észterek állíthatók elő, amelyekben R jelentése a fenti, míg R1 szubsztituálatlan fenil-csoporttól eltérő jelentésű, adott esetben a korábban már említett csoportokkal szubsztituált aril-csoportot jelent. így előnyösen többek között az alábbi észterek állíthatók elő: metil-D-m-metoxi-fenil-glicinát optikailag lényegében tiszta formában, metil-D-p-kló r-fenil-glicinát optikailag lényegében tiszta formában, metil-D-p-hidroxi-fenil-glicinát optikailag lényegében tiszta formában, és etil-D-p-hidroxi-fenil-glicinát optikailag lényegében tiszta formában. 5 A találmány szerinti eljárással olyan II általános képletű észterek (+)-hemitartarát-sói és ezek szolvátjai is előállíthatók, melyekben R jelentése a fenti, míg R szubsztituálatlan fenil-csoporttól eltérő 10 jelentésű, adott esetben a korábban említett csoportokkal szubsztituált aril-csoportot jelent. A hemitartarát-sókat optikailag lényegében tiszta formájukban állíthatjuk elő. így például az alábbi hemitartarát-sók, illetve ezek szolvátjai állíthatók 15 elő: metil-D-m-metoxi-fenil-glicinát-(+)-hemitartarát és 20 metanollal alkotott szolvátja, metil-D-p-klór-fenil-glicinát-(+)-hemitartarát és metanollal alkotott szolvátja, metil-D-p-hidroxi-fenil-glicinát-(+)-hemitartarát és 25 metanollal, acetonitrillel és benzollal alkotott szolvátjai, etil-D-p-hidroxi-fenil-glicinát-(+)-hemitartarát, valamint metanollal és vízzel alkotott szolvátjai, és 30 metil-D-2-tienil-glicinát-(+)-hemitartarát. További előnyösen hasznosítható szolvát az etil-D-fenil-glicinát-(+)-hemitartarát monometil-szol-35 vátja. A találmány szerinti eljárás kezdeti lépéseként olyan II általános képletű vegyületek Schiff-bázisai állíthatók elő, amelyekben R jelentése a fenti, míg 0 R 1 adott esetben a korábban említett csoportokkal szubsztituált aril-csoportot (beleértve a fenil-csoportot is) jelent. így előállíthatók például a metil- és az etil-DL-fenil-glicinátok N-benzilídén-származékai. valamint a metil-DL-hidroxi-fenil-glicinátok N-benzi-45 lidén-, N-(p-nitro-benzilidén)- és N-(p-metoxi-benzilidén)-származékai is. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal 50 világítjuk meg. A példákban az optikai tisztaságot úgy adjuk meg, hogy a racém elegy optikai tisztaságát 0%-osnak tekintjük. A példákban megadott, %-ban kifejezett hozamértékek függetlenek az előállítani kívánt optikai izomer mennyiségétől a ki-55 indulási anyagban. Ennek a meghatározásnak az értelmében a hozam lehet 100%-os is teljes rezolválás esetén, amikor is az előállítani kívánt izomerrel ellentétes konfigurációjú izomert a racém kiindulási anyagban teljes mértékben a kívánt izo-60 merre alakítjuk. A megadott forgatóképességi értékek és százalékos hozam-adatok nem szolvatált anyagokra vonatkoznak. Az előállított termékek olvadáspontját Kofler-féle olvadáspontmeghatározó készülékben határoztuk meg, mintegy 0,05 mg 65 súlyú mintából l-2C°/perc felfűtési sebességet al-6
