171112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aminosavak és alfa-aminosavészterek, főként 2-amino-2-aril-ecetsavak előállítására racemizálás és rezolválás útján
9 171112 10 előnyös szolvatálószer az adott észtertől függ, és így az előállítani kívánt optikailag aktív izomer hozama nő, ha a legmegfelelőbb oldószert kiválasztjuk. Mint említettük, feltétlenül célszerű minden egyes esetben a legmegfelelőbb oldószer előzetes kísérletekkel történő eldöntése. < Az észter koncentrációja viszonylag magas lehet, így például metanol és aceton 1 :1 arányú elegyében a DL-p-hidroxi-fenü-glicin etilészterének 13,7%-os koncentrációja mellett lényegesen jobb hozammal végezhető a rezolválás, mint az észter 10%-os koncentrációja esetén. Metanol és benzol elegyében (55% : 45%) a koncentráció előnyösen mintegy 5%, míg metanol és benzol 2 :1 arányú elegyében mintegy 8%. Általában az észter koncentrációja a reakcióelegyben legfeljebb 50% és legalább 0,7%, de előnyösen 2% és 30% között van a különböző komponensek oldhatósági viszonyainak a függvényében. Előnyösnek találtuk az egyik kezelésnél kapott szűrlet újbóli felhasználását a következő kezelés oldószereként. így a szűrlet ismételt újrafelhasználása a következő kezelés oldószereként növeli az előállítani kívánt enantiomer együttes hozamát, és az aldehidek vagy ketonok vonatkozásában is így jó gazdaságosság érhető el. Ez a recirkuláltatás végezhető például legalább tizenkétszer. A találmány szerinti eljárás beindítását rendszerint legfeljebb mintegy 90 C°-on végezzük. Általában á teljes eljárás rendszerint szobahőmérsékleten végezhető, vagy a folyamat szobahőmérsékleten beindítható, és ezt követően a reakcióelegy legfeljebb -30 C°-ra lehűthető. Előnyös, ha a reakcióelegyet keverjük. Hasznos továbbá, ha a reakcióelegyet az előállítani kívánt termékkel beoltjuk. Általában a termék hozama a reakcióidő előrehaladtával nő. így például szobahőmérsékleten a fenil-glicin és a p-hidroxi-fenil-glicin metil- vagy etilészterének esetében a legkedvezőbb eredmények mintegy 12-72 óra alatt érhetők el, de a reakcióidő legalább 6-8 óra. Általában a reakciókörülmények megválasztása az előzetes kísérletektől függ, amikor is az előállítani kívánt csapadékot elkülönítjük, optikai tisztaságát a forgatóképesség mérésével, míg kémiai tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiás vagy spektroszkópiai módszerekkel ellenőrizzük. Ha olyan II általános képletű észtereket használunk, amelyekben R1 aril-csoporttól eltérő jelentésű, általában hosszabb reakcióidőre van szükség, minthogy ez esetben a racemizálódás lassúbb, és így a reakcióidő gyakran több, mint két nap. Ha a reagáltatást viszonylag hosszabb időn át oldószerként az a-aminosav észterezéséhez használt alkoholtól eltérő alkoholt használva végezzük, bizonyos mértékű átésztereződés végbe mehet. Ugy találtuk azonban, hogy a vegyes észterek optikailag tiszták, azaz az a-aminosav ugyanazon optikai izomerjének az észterei. Nem kötjük azonban magunkat teoretikus megfontolásokhoz, minthogy a fenil-glicin etil- és metilészterjén benzaldehid és dimetil-szulfoxid vagy metanol jelenlétében végzett úgynevezett deuterizálási kísérletek azt mutatták, hogy a racemizálódás az V általános képletű töltéssel rendelkező átmeneti alakon át megy végbe. Az V általános képletben R1, R 2 és R 3 jelentése a korábban megadott, M+ pedig hidrogéniont vagy a reakcióelegyben jelenlevő bármely más kationt jelent. Ez 5 a töltéssel rendelkező átmeneti alak azonban csak kis koncentrációban van jelen a reakcióelegyben. Az optikailag aktív a-aminosavészterek sóinak optikailag aktív «-aminosavakká alakítását úgy végezzük, hogy először az optikailag aktív savat, azaz 10 például a (+)-borkősavat eltávolítjuk például bázikus ionok cseréjére képes ioncserélő oszlopon vagy oldhatatlan só, azaz például ammónium-tartarát képzése útján például ammónia szerves oldószerrel, így például etanollal készült oldatának be-15 adagolása útján, majd a szabad optikailag aktív a-aminosavésztert hidrolizáljuk. Alternatív módon a szabad optikailag aktív a-aminosavészter úgy is előállítható, ha az optikailag aktív sót valamilyen bázissal, így például vizes ammónium-hidroxid-ol-20 dattal, nátrium-hidroxid-oldattal vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 7 értékre semlegesítjük, és az észtert szerves oldószerrel extraháljuk vagy kicsapjuk csapadék formájában. Az optikailag aktív a-aminosavészter, különösen valamely 2-amino-2-25 -aril-ecetsavészter felszabadítását azonban igen nagy gonddal kell, hogy végezzük, mert az észter racemizálódhat, különösen melegítés hatására vágy erős sav vagy bázis jelenlétében. A racemizálódás veszélye miatt előnyösnek talál-30 tuk, ha az optikailag aktív észter sóját közvetlenül hidrolizáljuk (azaz így elkerüljük az optikailag aktív észter felszabadítását). Alternatív módon a hidrolízis előtt a só átalakítható valamilyen más sóvá, például valamilyen kalciumsóvá, így kalcium-35 -klorid adagolása útján. Ha a fentiekben ismertetett módon járunk el, akkor a racemizálódás vagy egyáltalán nem, vagy csak igen kis mértékben megy végbe, és jó optikai tisztaságú a-aminosav különíthető el. 40 Szabad aminosavak állíthatók elő, ha valamely aminosavésztert, vagy előnyösen — mint említettük - annak sóját erős sav vizes oldatában, melynek pH értéke 2,5 vagy kevesebb, előnyösen 1,5 vagy kevesebb, hidrolizáljuk. Erős savként ás-45 ványi savakat, alkán- vagy aril-szulfonsavakat vagy halogénezett karbonsavakat, így például sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat, foszforsavat, perklórsavat, trifluor-ecetsavat, metán-szulfonsavat vagy p-toluol-szulfonsavat használ-50 hatunk. Optimális hidrolizálási hatásfok elérésére egy mól észterre vagy annak sójára legalább 2,5 mólekvivalens, előnyösen legalábbb 3—4 mólekvivalens savat használunk. 55 A hidrolízist 20-150 C° hőmérsékleten, illetve célszerűen a vizes sav-oldat forráspontjának a közelében végezzük. Ugy találtuk, hogy még a forráspont közelében sem megy végbe racemizálódás, vagy csak kis mértékben. Rendkívül fontos, hogy a 60 hidrolízist erős savval végezzük. A savas hidrolízis eredményeképpen valamilyen optikailag aktív aminosav sóját tartalmazó oldatot kapunk. Az optikailag aktív aminosav úgy szabadítható fel, hogy a hidrolízis során kapott elegy 65 pH értékét az aminosav izoelektromos pontjára 5
