171112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aminosavak és alfa-aminosavészterek, főként 2-amino-2-aril-ecetsavak előállítására racemizálás és rezolválás útján

7 171112 8 Optikailag aktív rezolváló savként előnyösen borkősavat, különösen előnyösen (+)-borkősavat használunk, de használhatjuk a borkősav diacilezett származékait, így dibenzoil-borkősavat [(+) vagy (—)] is. Más célszerű rezolváló savak a (+)-mandulasav és a (+)-5-acetoxi-4-metil-valeriánsav. A találmány értelmében a megfelelő körülmények megválasztásával, azaz például a karbonil-csoportot tartalmazó reagens, (vagyis a III általános képletű vegyület) az észterező csoport, a rezolváló sav és az oldószer megválasztásával az a-aminosavésztereknek vagy a D-izomerje vagy az L-izomerje állítható elő. így például megfelelő reakciókörülmények megválasztásával D-izomer állítható elő a megfelelő L-izomerből, a racém elegyből, vagy a D- és az L-izomer bármely más elegyéből. Továbbá a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával valamely L-izomer előállítható vagy a megfelelő D-izomerből, vagy a D- és az L-izomer valamilyen elegyéből. A kiindulási anyag lehet továbbá a nem kívánt izomer, azaz az előállítani kívánt izomerrel ellentétes konfigurációjú izomer, vagy az izomerek elegye a rezolváló savval alkotott só formájában. így például előnyösnek bizonyulhat, ha kiindulási anyagként valamilyen a-aminosavészter-hemitartarátot használunk. Ezek a sók a nyers észterből állíthatók elő. Továbbá kiindulási anyagként az észter használható valamely kiválasztott aldehiddel vagy ketonnal alkotott Schiff-bázisa formájában. Alternatív módon az a-aminosavészter és egy aldehid vagy egy keton alkotta Schiff-bázis előállítható valamilyen oldószerrel, így például benzollal képzett oldatban, a képződő víz azeotróp desztillációval vagy vízmegkötőszer, így például magnézium-szulfát jelenlétében végzett eltávolítása útján. Ez a racém Schiff-bázis azután reagáltatható valamely rezolváló savval, például a borkősavval alkalmas oldószerben, amikor is az a-aminosavészter kívánt enantiomerje képződik a rezolváló savval alkotott sója formájában. Az összes fent ismertetett eljárásváltozatot a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Ha kiindulási anyagként olyan I általános képletű a-aminosavat használunk, amelyben Rt aril-csoportot (lásd a korábban ismertetett definíciót) jelent, előnyös a D-izomer előállítása, de az L-izomer hasonló módon előállítható és antibiotikumok szintézisénél felhasználható. Ugyanakkor a természetes a-aminosavak elsősorban L-formában keresettek, de hasznosnak bizonyul D-izomerjük előállítása is szerves szintézisek, így például a bevezető részben ismertetett cefalosporin és pecinillin antibiotikumok analógjainak előállításánál is. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjainak megfelelően a DL-észterek, a rezolválószer, a karbonil-csoportot tartalmazó reagens és az oldószer bizonyos kombinációi különösen jó eredményeket biztosítanak a termékek hozamát és optikai tisztaságát illetőleg. Ha D-fenil-glicin-észter-(+)-hemitartarátok előállítására DL-fenil-glicinát észterekből és (+)-borkősavból indulunk ki, a legjobb eredményeket metilészterekből kiindulva, karbonil-csoportot tartalmazó vegyületként benzaldehidet vagy acetont, míg oldószerként etanolt használva érjük el. Etilészterből kiindulva és benzaldehidet használva metanolban, vagy még előnyösebben etanolban, vagy acetont használva etanolban vagy metanolban is 5 kitűnő eredményeket kapunk. Ha D-p-hidroxi-fenil-glicinát-észter-(+)-hemitartarátok előállítására DL-p-hidroxi-fenil-glicinát-észterekből és (+)-borkősavból indulunk ki, a legjobb eredményeket metilészterekből kiindulva és benzin aldehidet használva acetonitrilben, vagy még előnyösebben metanol és benzol elegyében érjük el. A metanol benzolhoz viszonyított aránya bizonyos mértékig befolyásolja az eredményeket, így előnyösen 4 :1 arányt alkalmazunk. Etilészterekből 15 kiindulva a legjobb eredményeket acetonnal metanolban, vagy benzaldehiddel metanol és metilén-klorid elegyében érjük el. A metanol és a metilén-klorid aránya előnyösen mintegy 1:1. Ha a találmány szerinti eljárás foganatosítása 20 során aldehidet használunk, kívánatos a reakcióelegytől a levegő (vagy az oxigén) távoltartása, hogy elkerülhető legyen az aldehid megfelelő savvá oxidálódása. Mint azt már korábban ismertettük, a találmány 25 szerinti eljárás foganatosítása rendszerint az aldehidektől vagy a ketonoktól eltérő jellegű oldószer jelenlétében történik, bár bizonyos esetekben az aldehid vagy a keton feleslegben használva oldószerként is szolgálhat. Bármely olyan oldószerrend-30 szer alkalmas lehet, mely elősegíti a kívánt izomer elkülönülését a reakcióelegyből. Előnyösnek bizonyul, ha a célszerűen használható oldószert előzetes kísérletekkel meghatározzuk. Mint említettük, a metanol, az etanol és az acetonitril önmagukban, 35 valamint a metanol és benzol, továbbá a metanol és a metilén-klorid elegye használható oldószerelegyként a találmány szerinti eljárás foganatosítására. Oldószerként használható továbbá az etilén-glikol, a dietilén-glikol, a dietilén-glikol-dimetil-40 -éter, például mintegy 10%-vizet tartalmazó tetrahidrofurán, legfeljebb 10% vizet tartalmazó etanol, valamint a metanol és az 1,2-diklór-etán, bután-1,3-diol és metilén-klorid, dimetil-acetamid és metilén-klorid, továbbá a hexametil-foszforsav-amid és 45 metilén-klorid elegye. Mint említettük, a találmány szerinti eljárás foganatosítása során kiindulási anyagként előnyösek a p-hidroxi-fenil-glicinészterek, míg ezeknek az észtereknek feldolgozásához különösen előnyös oldósze-50 rek - ha az előállítani kívánt termék a D-izomer -az acetonitril (önmagában) és a metanol, melyet előnyösen olyan oldószerrel kombinálva használunk, amely a hemitartarátok oldhatóságát csökkenti. Ilyen oldószerek a klórozott szénhidrogének, 55 így például az 1,2-diklór-etán vagy a metilén-klorid, továbbá az aromás szénhidrogének, így különösen előnyösen a benzol. Ha az előállítani kívánt termék az L-izomer, oldószerként metanollal kombinálva előnyösen használhatók az acetonitril, a széntetra-60 klorid és az etil-acetát. Érthető módon tehát az előállítani kívánt konfigurációjú izomer kedvező körülmények között végbemenő kikristályosodása a szolvatálástól függ és így adott rendszerekre az előnyös szolvatálószert 65 a leírásban megadjuk. Érthető továbbá, hogy az