171112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aminosavak és alfa-aminosavészterek, főként 2-amino-2-aril-ecetsavak előállítására racemizálás és rezolválás útján
5 171112 6 valamelyik enantiomerjének vagy az adott enantiomer optikailag aktív savval alkotott sójának előállítására, amelynek során valamely II általános képletű a-aminosavészternek az előállítani kívánt enantiomerrel ellentétes konfigurációjú enantiomerjét vagy az előállítani kívánt enantiomer és az előállítani kívánttal ellentétes konfigurációjú enantiomer keverékét oldatban racemizáljuk, a racemátot egy optikailag aktív savval kezeljük, az előállítani kívánt enantiomernek a felhasznált optikailag aktív savval alkotott sóját előnyösen szűrés útján elkülönítjük, kívánt esetben a sóból az előállítani kívánt enantiomert bázissal végzett kezelés útján felszabadítjuk és kívánt esetben az optikailag aktív savval alkotott sót vagy a már felszabadított enantiomert egy erős bázis vagy sav vizes oldatával végzett kezelés útján a megfelelő a-aminosawá alakítjuk. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a racemizálásnál az előállítani kívánt enantiomerrel ellentétes konfigurációjú enantiomert vagy a két enantiomer keverékét az optikailag aktív sav jelenlétében valamely III általános képletű ketonnal vagy aldehiddel - ahol R2 ,és R 3 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, monociklusos vagy biciklusos aril- vagy monociklusos vagy biciklusos aril-( 1 — 6 szénatomos)alkilcsoportot jelentenek, ahol az alkil-, aril- és aralkilcsoport adott esetben halogénatommal vagy nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2—6 szénatomos alkanoiloxivagy 2-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy továbbá R2 és R 3 együtt közbezárt karbonilcsoporttal egy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkanont képezhetnek — reagáltatva. A II általános képletű kiindulási a-aminosavészterek jól ismert vegyületek (lásd például Greenstein, J. P. és Winitz, M. korábban említett könyvét). A találmány szerinti eljárással végrehajtott racemizálás és rezolválás után kapott, optikailag lényegében tiszta enantiomerek közül újak azok a II általános képletű észterek, ahol R1 korábban megadott jelentésén belül* helyettesítetlen fenilcsoporttól eltérő jelentésű. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használhatjuk tehát a természetes a-aminosavak. például az alanin, valin, leucin, fenil-alanin, tirozin. szerin, cisztein, metionin, triptofán, aszparaginsav, glutaminsav, lizin és hisztidin észtereit. R1 helyén 2—6 szénatomos alkenilcsoportot hordozó II általános képletű aminosavészterek ismertek például a J. Org. Chem,, 32, 430-434 (1967) és J. Chem. Soc, (C), 1971, 1305-1307 irodalmi helyekről. Az aromás ct-aminosavakkal elérhető kitűnő rezolválási eredményekre tekintettel R1 jelentése előnyösen azonban fenil-csoport vagy például hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, így metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, így metil-csoporttal vagy halogénatommal, így klóratommal szubsztituált fenil-csoport így R1 jelenthet például m- vagy p-hidroxi-fenil-, m- vagy p-metoxi-fenil-, m- vagy p-klór-fenil-, m-tolil-, továbbá biciklusos árucsoportot, például a- vagy ß-naftil-csoportot. Különösen előnyösen R1 jelentése szubsztituálatlan fenil- és p-hidroxi-fenil-csoport. n A II általános képletben közelebbről R jelenthet 5 például metil-, etil-, izopropil-, butil-, izobutil-, hidroxi-alkil-, ciklohexil-, benzil-, benzhidril- vagy fenil-csoportot. Ha R1 jelentése aril-csoport, különösen szubsztituálatlan fenil- vagy p-hidroxi-fenil-csoport, akkor R előnyösen 1-4 szénatomot tar-10 talmazó alkil-csoportot, különösen előnyösen metilvagy etil-csoportot jelent. A találmány szerinti racemizálási és rezolválási eljárás foganatosítását megelőzően szükséges lehet az R1 csoportban valamely reakcióképes szubsztitu-15 ens védelme, majd az eljárás foganatosítása után a védő csoport eltávolítása. így például a reakcióképes szubsztituensek védelme különösen fontos a természetes a-aminosavak esetén. Bármely tiol-csoport és bármely további amino- vagy karboxil-cso-20 port védelme elkerülhetetlen rendszerint. A tiol-csoportok védhetők például benzilezés útján, a karboxil-csoportok például észterezhetők ugyanazzal az észterező csoporttal, amely az aszimmetriás szénatomhoz kapcsolódó karboxil-csoporttal van 25 észterkötésben, vagy a karboxil-csoportok eltérő észterező csoporttal is védhetők, míg az amino-csoportok például acilezéssel, így N-acetilezéssel vagy N-benzoilezéssel védhetők. Ha a II általános képletű vegyület hidroxil-csoportot tartalmaz, azaz pél-30 dául R1 jelentése p-hidroxi-fenil-csoport, a hidroxil-csoport például benziloxi-karboniloxi-csoport használatával vagy éterképzéssel védhető. III általános képletű vegyületként közelebbről 35 használható például acetaldehid, benzaldehid, p-metoxi-benzaldehid, p-nitro-benzaldehid, formaldehid, acetofenon, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton és az aceton. R2 és R 3 adott esetben kapcsolva lehet a közbezárt karbonilcsoport által, 40 azaz III általános képletű vegyületként használható a ciklohexanon vagy a ciklopentanon is. Az aldehidek és ketonok helyett használhatók egyszerű származékaik, így acetáljaik, félacetáljaik, ketáljaik és félketáljaik is. Külön hangsúlyozni kívánjuk, 45 hogy a III általános képletű vegyületek a találmány szerinti eljárásban katalizátor szerepét töltik be olyan értelemben, hogy a kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületekkel egy átmenetileg létező komplexet (a későbbiekben emlí-50 tett V általános képletű vegyületeket) alkotnak, amelyből a rezolválás során felszabadulnak. Hatásukat azáltal fejtik ki, hogy molekulájukban karbonilcsoportot tartalmaznak. így R2 és R 3 jelentése csak olyan szempontból lényeges, hogy a karbonil-55 csoport ne legyen térbelileg gátolt. Ha a találmány szerinti eljárás foganatosítása során fenil-glicinésztereket dolgozunk fel, aldehidként vagy ketonként előnyösen acetaldehidet, benzaldehidet, p-metoxi-benzaldehidet, p-nitro-benzal-60 dehidet, acetofenont, acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, ciklohexanont vagy ciklopentanont használunk. Ha p-hidroxi-fenil-glicinésztereket dolgozunk fel, úgy aldehidként vagy ketonként előnyösen p-metoxi-benzaldehidet, benz-65 aldehidet vagy acetont használunk. 3
