171112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aminosavak és alfa-aminosavészterek, főként 2-amino-2-aril-ecetsavak előállítására racemizálás és rezolválás útján

3 171112 4 enantiomer maximális elméleti hozama 50%. Továbbá az eddig ismert kísérletek DL-fenil-glicin észtereinek rezolválására nem eredményeztek optikailag tiszta fenil-glicint. így például az etil-DL-fenil-glicinát (-)-dibenzoil-borkősawal végzett részleges rezolválását Losse, G., Wagner, R., Neuland, D, és Rateitschak, J. [Chemische Berichte, 91, 2410 (1958)] ismertetik, azonban az etil-L-fenil-glicinát hidrokloridsója bárium-hidroxiddal végzett hidrolizálás során 25%-os mértékben racemizálódást szenved. Etil-DL-fenil-glicinát etanolban (+)-borkősavval végzett részleges rezolválását Makiéit, S. L:, Starichkai, F. és Pushkash, M. [Kiev. Univ. Ser, Fiz. Kim., 7, 155 (1967)] ismertetik, azonban igen kevés részletet közölnek. A metil-DL-metionát (+)-borkó'sawal végzett részleges rezolválását is ismerteti Losse, G., Wagner, R., Neuland, P. és Rateitschak, a J. Chem. Ber., 91, 2410 (1958) irodalmi helyen. Korábban kísérleteket folytattunk viszonylag ismert módszerekkel, például optikailag aktív savakat használva a DL-fenil-glicin viszonylag olcsó észtereinek rezolválására, és bár nagy rezolválási hatékonyságot értünk el, bármely optikai izomer gazdaságos előállítására rendkívül kívánatos kidolgozni egy olyan módszert, amellyel a visszamaradó izomert úgy lehet racemizálni, hogy ez a kapott racemát maga is rezolválható legyen. Azonban a racemizálás körülményei között rendszerint lehetőség van az észtercsoport hidrolízisére, vagy a más szempontból kívánatos alkoholok mint oldószerek használata esetén átésztereződés következhet be. Továbbá korábban javasolt eljárásokban az oldószert kicserélik, ez azonban előnytelen. Azt találtuk, hogy a fenti ismertetett nehézségek kiküszöbölhetők, ha a nem kívánt izomert in situ racemizáljuk, miközben a kívánt izomert folyamatosan eltávolítjuk az oldatból a rezolválószerrel. Ily módon valamely enantiomer átalakítható az ellentétes konfigurációjú enantiomerré, és a racém elegy átalakítható egyetlen optikailag aktív formájú anyaggá. A gyakorlatban ez a racemizálási és rezolválási eljárás meglehetősen lassú lehet, és bizonyos esetekben a termék valamelyik optikai izomerben csak egyszerűen feldúsítható. Azonban azt találtuk, hogy az a-helyzetben szubsztituált a-aminosavak különösen gyorsan átalakíthatók, és az a-aminosavak esetében a kiindulási DL-konfigurációjú anyag teljes mennyisége valóban átalakítható a kívánt izomerré gazdaságosan rövid időn belül. A kiindulási anyag lehet az L-izomer, ha az előállítani kívánt termék a D-izomer, vagy ellenkező esetben a kiindulási anyag a D-izomer, de használható a két izomer elegye is. Uj módszerünk azon a felismerésen alapszik, hogy a fenti észterek Schiff-bázisai készségesebben racemizálódnak, mint az észterek, és rendszerint egyensúlyban vannak az észterekkel. Azt találtuk továbbá, hogy a Schiff-bázisok nem hajlamosak a rezol válószerrel, így például a borkősawal oldhatatlan sók képzésére, következésképpen ha valamilyen DL-észtert oldatban Schiff-bázissá alakítunk a rezolváló sav, így például a borkősav jelenlétében, akkor általában egyensúly érhető el, aminek következtében a kívánt optikailag aktív aminosavészter sója alakjában elkülönül. Az egyensúlyi folyamatban azonban a másik izomer Schiff-bázisát folyamatosan racemizálni szükséges. Az optikailag aktív aminosavak Schiff-bázisai 5 általában úgy ismertek, mint optikailag stabil vegyületek, és így szakember számára nem volt előre várható, hogy racemizálhatók. Az optikailag aktív aminosavak észterei által képzett Schiff-bázisok optikai stabilitását többek között Sheehan, C. és 10 Grenda, V.J: a J. Amer. Chem. Soc, 84, 2417 (1962), Bergmann, E. D., Bendas, H. és Taub. W. a J. Chem. Soc, (1951), 2673, Bergel, F., Lewis, G. E., Orr. S. F. D. és Butler, J. a J. Chem. Soc, (1959), 1431, valamint Bergel, F. és Peutherer, M. 15 a J. Chem. Soc, (1964), 3965 irodalmi helyen említik. Hargreaves és Richardson az L-(+)-a-alaninnak a középső színképtartományban különböző oldószerekben tanúsított optikai diszperzióját tanulmányozták, és arra a következtetésre jutottak, 20 hogy ennek a vegyületnek a Schiff-bázisai optikailag stabilak [J. Chem, Soc, (1957) 3823]. Bergel és munkatársai fent említett publikációjukban ketonoknak optikailag aktív aminosavszármazékokra kifejtett hatását vizsgálták, és szintén arra a követ-25 keztetésre jutottak, hogy az a-aminosavak Schiff-bázisai optikailag stabilak. Ezért szakember számára is meglepő, hogy felismerésünk szerint éppen Schiff-bázisok racemizálódási képességét hasznosítjuk. 30 A Schiff-bázisok úgy állíthatók elő, hogy a „szülő" észtert vagy valamilyen sóját valamely III általános képletű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk. E reakció során az optikailag aktív sav jelen lehet, és a reakcióelegybe az észterrel együtt ada-35 golható az észterrel alkotott sója formájában, vagy beadagolható az észter beadagolása után is. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás a II általános képletű a-aminosavak vagy a-aminosav-40 észterek — ahol R1

jelentése 1—6 szénatomos alkil-. 2-6 szénatomos alkenil-, mono- vagy biciklusos aril-, mono- vagy biciklusos 45 aril-(l—6 szénatotnos)alkil-, 5 vagy 6 szénatomos, adott esetben egy vagy két kettőskötést tartalmazó cikloalkil- vagy 5-, 6- vagy 7-tagú, heteroatomként 1—3 nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartal-50 mázó heterociklusos árucsoport, ahol az alkil-, alkenil- és aralkil-csoport adott esetben 1—6 szénatomos alkoxikarbonil-, 2—6 szénatomos alkilkarbamoil-, karbamoil-, tio-, 1—6 szénatomos éterezett tio-, 55 hidroxil-, 1-6 szénatomos éterezett hidroxil-, amino- vagy karboxilcsoporttal, továbbá az árucsoport és az aralkilcsoport ariirésze adott esetben hidroxil-. 1 —6 szénatomos alkoxi-, 1—6 szénatomos al-60 kii-, nitro- vagy 2-6 szénatomos aciloxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve, és R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5- vagy 6 szénatomos cikloalkil-, 65 aralkil- vagy árucsoport -