171091. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,6-dimetil-3-etoxikarbonil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido[1,2 a]-pirimidin-metilszulfát előállítására

5 171091 6 A fenti két mellékreakció lejátszódását akkor tudjuk kiküszöbölni, hogy a (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származékot nem a hidrogénkloridja, hanem a bázis formájában hidrogénezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy atmoszférikus nyomáson, vagy 1-10 atmoszféra túlnyomáson hidrogénezünk, majd a számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kvantitatív visszamaradó (VI) képletű 6,7,8,9-tetrahidro[l,2-a]pirimidin-származék a következő lépésben, a kvaternerezési reakcióhoz, tisztítás nélkül felhasználható. A fentiekben vázolt hidrogénezési eljárás üzemi kivitelezésére csak akkor nyílott lehetőség, amikor megoldottuk a gyűrűzárási reakcióban kapott (IV) képletű pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék-hidrokloridjából a (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin bázis felszabadításának módját. A korábbi irodalom szerint [162 323 számú magyar szabadalmi leírás, Arzneim. Forsch. (Drug. Res.) 22, 815 (1972)] a bázis felszabadításához nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, nátriumhidrogénkarbonátot és legelőnyösebbnek nátriumkarbonátot, illetve ezen anyagok vizes oldatait találták megfelelőnek. Az elvégzett vizsgálatok során megállapítottuk, hogy a bázis felszabadítását a fenti anyagokkal végezve, részben észter hidrolízis is történik. Megállapítottuk továbbá, hogy az észterhidrolízis elkerülhető, ha az előbbiekkel szemben a (IV) képletű pirido[l,2-a]piridin-származék-hidrokloridja vizes oldatának pH értékét 20-30 C° közötti hőmérsékleten 10—35 súlyszázalékos ammóniumhidroxid oldattal 6-7 érték közé állítjuk. Ekkor gyorsan megindul a kristályos (IV) képletű vegyület kiválása az oldatból, mielőtt még észterhidrolízis vagy amidálódás történne. A kristálykiválást az oldat 3—5 C°-ra hűtésével elősegíthetjük. Az (I) képletű kvaterner só képzésével is kénytelenek voltunk eltérni a korábbi módszerektől [158 085 számú magyar szabadalmi leírás, Arzneim. Forsch. 22, 815 (1972)], melyeknél a kvaterner só képzését alkoholos (etanolos, izopropanolos) vagy benzolos oldatban végzik, mivel ilyen körülmények között rosszul szűrhető termékhez jutottunk. A kapott anyag vizsgálatánál kitűnt, hogy a rossz szűrhetőség oka az, hogy a felsorolt oldószerekben kis mértékben bekövetkezik a hidrogénezésnél is tapasztalt, általunk felismert acilvándorlás. Találmányunk értelmében e nemkívánt mellékreakciót alifás keton jelenlétének biztosításával szoríthatjuk vissza a kvaternerezési reakció során. Előnyös, ha aceton jelenlétében dolgozunk. A találmányunk szerint kapott (I) képletű kvaterner só rendszerint további tisztítás nélkül is megfelel a gyógyszerkönyvi igényeknek. Adott esetben egyszeri kloroformos-acetonos eleggyel végzett tisztítás biztosítja a gyógyszerkönyvi minőséget. Ily módon a hosszú és bonyolult tisztítási-feldolgozási-elválasztási lépéseket megtakaríthatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 112 kg (II) képletű dietil-[(6-metil-2-piridil)-aminometilénj-malonátot, 28 kg polifoszforsav, 154 kg 5 klórbenzol és 117 kg foszforoxiklorid elegyét felmelegítjük 125—130 C° hőmérsékletre és miután a lassú forralás megindult, enyhén forralva reagáltatjuk 10-12 órán keresztül. A reakció levezetésére szolgáló berendezés egy 10 500 liter űrtartalmú, zománcozott „Lampart" gyártmányú keverős autokláv, melynek a köpenyében és a készülékhez tartozó hűtőben hőközlő folyadékként gőzzel fűtött, vízzel hűtött petróleumot áramoltatunk (indirekt hőközlő rendszer). 15 A keletkezett hidrogénkloridot hűtőn vezetjük keresztül és vizes abszorberben nyeletjük el. A gázfejlődés megszűnése után (10-12 órás forralás) a reakcióelegyet 80C°-ra hűtjük, majd ezen 20 a hőmérsékleten 160 kg vízmentes etilalkoholt csurgatunk az elegybe. Miután a kristályosodás megindult 9 kg sósavat tartalmazó 30 kg sósavas abszolút alkoholt csurgatunk a kristálykásához, majd 0-(-5) C°-ra, hűtjük. A terméket centrifugán szűr-25 jük és a kristályos anyagot 40kg vízmentes etilalkohollal mossuk. A terméket 35-40 C°-on szárítjuk. A reagáltatáshoz használt klórbenzolt regeneráljuk. 30 100 kg száraz (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék-hidrokloridját kapjuk. Op.: 212-213 C° 35 2. példa 500 liter űrtartalmú „Lampart" gyártmányú, zománcozott, keverős autoklávba bemérünk 134,5 kg (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék-hidro-40 klodirját és keverés közben, 25 C°-on 400 liter vízben oldjuk. Oldódás után azonnal 40-50 kg tömény ammóniumhidroxid oldatot csurgatunk a készülékbe. Az oldat pH-t ellenőrizzük, 6,5—7 értékre kell állítani (esetleg további ammóniumhidr-45 oxidot adagolunk hozzá). Bázis felszabadítás közben megindul a kristályosodás. A művelet során gondosan ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 25-30 C° fölé ne emelkedjék, ezt vízhűtéssel biztosítjuk. A kristálykását pH be-50 állítás után +5 C°-ra hűtjük, centrifugán szűrjük és 50 kg vízzel mossuk. A terméket 35-40 C°-on szárítjuk. 110 kg száraz, (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimi-55 din-származék bázist nyerünk. Op.: 93-95 C° 3. példa 60 130kg (IV) képletű pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék bázist 240 kg vízmentes etilalkoholban oldjuk és 9 kg víztől jól leszívatott 9% fém-tartalmú csontszenes Pd-katalizátor jelenlétében hidrogénez-65 zük. 3