171088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-arilamino- 2- imidazolszármazékok előállítására
5 171088 6 A találmányunk szerinti l-benzoil-2-(2',6'-diklórfenilamino)-2-imidazolinnal (ST 2225) és a 741 947 sz. belga szabadalmi leírásból ismert izomer 2-[N-benzoil-N-(2, ,6'-diklórfenil)-amino]-2-imidazolin vegyülettel (ST 2272) patkányokon végzett összehasonlító vizsgálat során kitűnt, hogy 10-100 Mg/kg mennyiségű hatóanyag adagolása esetén közel azonos vérnyomáscsökkenés adódik, mint azt az alábbi táblázat szemlélteti: dózis Mg/kg i. v. százalékos vérnyomáscsökkenés ST 2225 ST 2272 10 -19 -18 30 -38 -29 100 -34 -27 300 -37 + 3 Nyulaknál az ST 2225 jelű vegyület vérnyomáscsökkentő hatása 30 Mg/kg dózisban alkalmazva, ugyanolyan, mint az ST 2272 jelű vegyületé, 10jug/kg adagolása esetén. Ha ebben a dózisok 5 ilyen arányában összehasonlítjuk narkotizált nyulak carotis-sinus-reflexét, úgy kitűnik, hogy a carotis-sinus-reflexet az ST 2225 jelű vegyület ebben a dózisban gyakorlatilag nem befolyásolja, 10 Mg/kg ST 2272 azonban már erősen csökkenti (lásd 10 alábbi táblázatot) A központi idegrendszerre gyakorolt kisebb mérvű csillapító hatás fehéregerek változatlan viselkedésén is észlelhető 5-20 mg/kg ST 2225 adago-15 lása után, míg egerek ugyanilyen mennyiségű ST 2272 adagolása után dülledt szeműekké válnak, szőrük erősen felborzolódik, testüket gömb alakúra húzzák össze, 10 mg/kg dózisig láthatóan nyugtatónak, majd izgatottak és csak nyújtott lábbal, 20 mereven és kacsázva haladnak. Carotis-sinus-reflex a diasztolés és szisztolés vérnyomás növekedése és a karotiszok elkülönítése után Dózis p syst. % p diast. % A p. syst. % A p. diast. Kontroll 10 «g/kg i. v. ST 2225 30 «g/kg i. v. ST 2225 Kontroll 10n/g/kg i. v. ST 2272 30/ig/k i. v. ST 2272 135+ 10 85 + 5 131 ±15 -3 83 + 9 25,5 27,2 82 ±12 -36 56 ±9 -33 21,3 +7 20,5 118 ±18 -13 72 ±11 -15 26,2 +3 22,5 137 ±4 83 ±4 31,7 24,8 117 ±13 -15 73 + 7 -12 20,8 -34 17,8 5,8 -82 5,7 -4 +6 -28 -77 Az olyan (la), illetve (Ib) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében az R4CO- csoport benzoil-, m- vagy p-tolüilcsoport, a gyógyászatban vérnyomáscsökkentő szerekként használhatók valamennyi gyógyszerészeti készít- 50 menyben, így tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, emulziók, oldatok vagy injekciós oldatok alakjában. E készítmények előállításához mind a szabad bázisok, mind pedig a sók alkalmazhatók. Sókként 55 például szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, így hidrogénhalogenidek, foszfátok, oxalátok, 8-klórteofillinátok vagy szintetikus gyantákkal képezett sók használhatók. F 60 A találmány szerinti eljárást a következő példákon szemléletesen is bemutatjuk. Az e példákban szereplő NMR-abszorpciók S-értékben vannak megadva. 65 1. példa 1,47 g (12 mmól) benzoesavat 50 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 1,95 g N,N'-karbonildiimidazolt. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd utána keverés közben hozzáadjuk 2,30 g 2-(2',6'-diklórfenilamino)-2-imidazolin 25 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát és a reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert légköri nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml 0,5%-os nátriumhidrógénkarbonát-oldattal digeráljuk. Eközben kristályképződés indul meg, a keletkezett kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 3,31 g nyers 1 -benzoil-2-(2',6 '-diklórfenilamino)-2-imidazolint kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. 3
