171088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-arilamino- 2- imidazolszármazékok előállítására
3 171088 4 vegyületekkel alkotott amidjai (ún. azolidjai) értendők, emellett legalább 1 nitrogénatom iminocsoport alakjában van jelen. Ilyen 5-tagú, nitrogén-tartalmú heterociklusos vegyületként, mint különösen alkalmasat példaképpen az imidazolt, az 1,2,3-triazolt és az 1,2,4-triazolt nevezzük meg, melyeknek az R4 -COOH általános képletű savval alkotott amidjai (III) általános képletű kiindulóanyagként szolgálnak a találmányunk szerinti eljárás során. Az imidazol- vagy triazol-gyűrű benzollal kondenzálva is lehet, vagyis a benzimidazol és a benztriazol aktív amidjai ugyancsak alkalmasak (III) általános képletű kiindulóanyagként. Ezen túlmenően, a (II) általános képletű vegyület aktív amidja - melynél a savgyök az anilin nitrogénatomjához kapcsolódik - is alkalmazható a találmányunk szerinti acilezés során. Az aktív amidokkal, különösen az azolidokkal való acilezésnek a savkloridokéhoz viszonyított eltérő alakulása igen meglepő, mivel H. A. Staab és W. Rohr „Synthesen mit heterocyclischen Amiden" c. munkája szerint (megjelent W. Forest, Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie, V. 53. és ezt követő oldalak) az azolidok reakcióképessége a savhalogenidekével és -anhidridekével azonosnak tekinthető. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű aktív amidokkal való reakciója bármely, az azolid-módszer szokásos körülmények között mehet végbe. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű aktív amid oldatához az acilezendő (II) általános képletű 2-arilamino-2--imidazolin oldatát hozzáadjuk. A reakció szobahőmérsékleten való állás útján is végrehajtható, a reakcióelegyet azonban melegíthetjük is, a melegítés az alkalmazott oldószer forráspontjának eléréséig történhet. Ilyen oldószerekként például toluol, benzol, xilol, kloroform, dimetilformamid. dioxán és tetrahidrofurán említhető. A (III) általános képletű aktív amidot a (!I) általános képletű vegyületre számolva legalább mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, célszerűen azonban 10-20% felesleget használunk. A reakcióidőt az aktív amid reakcióképességétől és a reakcióhőmérséklettől függően választjuk meg. A reakcióidő rendszerint több óráig eltart. Amennyiben (III) általános képletű aktív amidként olyan amidot alkalmazunk, ahol R4 a (IV) általános képletű csoportot jelenti és ebben a (IV) általános képletű csoportban, valamint a (II) általános képletű vegyületben a benzolgyűrű R, és R2 szubsztituensei azonosak, nem szükséges, hogy a (II) általános képletű vegyületet mólegyenértéknyi mennyiségben vagy kis feleslegben használjuk. Ebben az esetben lényegesen kevesebb, célszerűen fél, sőt előnyösen egy tized mólegyenértéknyi mennyiség elégnek bizonyult a (III) általános képletű amidra számítva, mivel az acilezés folyamán a (III) általános képletű aktív amidből a (II) általános képletű vegyület folyamatosan felszabadul. Ez a találmány szerinti eljárásváltozat például a kiindulási anyagoknak valamely protonmentes, közömbös oldószerben, így például toluolban vagy xilolban, való melegítése útján egyszerűen kivitelezhető. A találmány szerinti eljárás bármelyik változatánál a feldolgozás úgy történik, hogy a reakció lejátszódása után az oldószert eltávolítjuk és a lepárlási maradékot átkristályosítással tisztítjuk. Bi-5 zonyos esetekben ajánlatos, ha a száraz maradékot vízzel, adott esetben alkália, így nátriumkarbonátvagy nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadása mellett, digeráljuk, amely után vagy kristályosodás indul meg, vagy a vizes fázist valamely szerves 10 oldószerrel felvesszük. A végső bepárlási maradékot, illetve a kristályos terméket szükség esetén még átkristályosíthatjuk. A reakció során nem minden esetben szükséges 15 a (III) általános képletű aktív amidot külön munkafolyamatban előállítani. A (III) általános képletű azolidokat a megfelelő azolból és egy R4-COCl általános képletű savkloridból in situ is előállíthatjuk és közvetlenül felhasználhatjuk. így például 20 lehetőség van arra, hogy az R4-COCl általános képletű savkloridot tetrahidrofuránban imidazollal reagáltassuk és a reakció befejeződése után a reakcióoldatba a (II) általános képletű vegyület oldatát bevigyük. Valamely (III) általános képletű imidazol 25 in situ előállítása az R4-COOH általános képletű savnak N,N'-karbonildiimidazollal való reakciója útján is lehetséges. Olyan aktív amidok, amelyekben X a (IV) álta-30 lános képletű csoportot jelenti, a 741 947 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. Az (la), illetve (Ib) általános képleteknek meg-35 felelő vegyületek jól kristályosodó termékek. E vegyületek szerkezete oly mértékben nem állapítható meg egyértelműen, hogy még tisztázatlan az a kérdés, hogy a kettőskötés az imidazolgyűrűben (la) vagy a gyűrűn kívül (ib) helyezkedik-e el. E 40 vegyületek mindenesetre nagyon értékes gyógyszerészeti tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen értékesek azok az (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben a fenilgyűrű 2-es és 6-os helyzetben halogénatommal van helyettesítve. 45 Azok a származékok, amelyekben a R^O- csoport benzoil-, m- vagy p-toluilgyököt jelent, bár ugyanolyan jó vérnyomáscsökkentő hatásúak, mint a (II) általános képletű vegyületek, például a 2-(2',6'-diklórfenilamino)-2-imidazolin és azok az aroilszár-50 mazékok, amelyek a 741 947 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban le vannak írva, nyugtató hatásuk jóval gyengébb. Különösen kedvező arány állapítható meg a vérnyomáscsökkentő hatás és a nyugtató hatás között annál a vegyületnél, ahol az 55 R4 CO-csoport benzoil-csoport, így e vegyületnek vérnyomáscsökkentőként való alkalmazásánál a többek között kellemetlen mellékhatásként jelentkező fáradtság elmarad. Ezek a vegyületek orálisan beadva kitűnően felszívódnak, különösen pedig azok 60 a származékok, amelyekben R4 CO-benzoil-csoportot jelent. Hasonló jellegű hatás állapítható meg más (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületeknél is, de ez 65 a hatás különböző mértékű. 2
