171082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált imidazo[1,2-a]-sz-triazinok előállítására

171082 3 4 jezett depresszióellenes hatásuk van, amelyet fekélyt gátló hatás, ödémaellenes hatás, diuretikus hatás vagy vérnyomást csökkentő vagy fájdalomcsillapító hatás kísérhet. Az I általános képletű vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, és adagjuk 0,1-10 mg lehet. Az I általános képletű vegyületeket egyéb hatóanyagokkal is kombinálhatjuk. Alkalmas galenikus készítmények például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok, ezek előállítására a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, csúsztató- vagy szétesést elősegítő anyagokat vagy depóhatás elérésére alkalmas anyagokat használhatjuk. Tablettákat például a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, így iners hígítóanyagokkal, mint a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, mint a kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagokkal, mint a keményítő vagy zselatin, csúsztató anyagokkal, mint a magnéziumsztearát vagy talkum és/vagy depóhatás elérésére alkalmas anyagokkal, mint a karboxipolimetilén, karbmetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, történő összekeverésével készíthetünk. A tabletták több rétegből is állhatnak, és drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak a szokásos drazsébevonatokkal, például polifenilpirrolidonnal vagy sellakkal. arabmézgával, talkummal. titándioxiddal vagy cukorra] történő bevonásával állíthatunk elő. Depóhatás elérésére vagy összeférhetetlenség elkerülésére a mag több rétegből is állhat. Hasonló módon a drazsébevonat is több rétegből készülhet, és ehhez a tablettáknál is említett segédanyagokat is használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó oldatok adalékként édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, továbbá ízesítőanyagokat, például vaníliát vagy narancskivonatot is tartalmazhatnak. Ezen kívül szuszpendálási segédanyagokat vagy.töltőanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit vagy tartósító anyagokat, például p-hidroxibenzoátot is tartalmazhatnak. Puha zselatinkapszulák vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük össze. Kemény zselatinkapszulák a hatóanyag granulátumát szilárd porított hordozóanyagokkal, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, mint a burgonya-, kukoricakeményítő vagy amilopektin, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal együtt tartalmazhatják. Injekciós oldatokat ismert módon, például tartósítószerek, mint a p-hidroxibenzoát vagy stabilizálószerek, mint a komplexonok hozzáadásával készíthetünk, és injekciós fiolákba vagy ampullákba steril körülmények között töltjük. Az oldatok stabilizálószereket és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. Kúpokat például a hatóanyagoknak, illetve hatóanyagkombinációknak szokásos hordozóanyagokkal, mint a semleges zsírok vagy polietilénglikol, illetve származékaik, történő összekeverésével készít-5 hetünk. Zselatin végbélkapszulákat a hatóanyag és növényi olaj vagy parrafinolaj keverékéből készíthetünk. A következő példák szemléltetik a találmány 10 szerinti eljárást. 1. példa 15 3-(2,6-Diklór-fenil)-2-(4-klórfenil)-9-oxo-6,7-dihidro-imidazo[l,2-a]-sz-triazin [a) eljárásváltozat] 2,3 g (0,01 mól 2-(2,6-diklór-fenilamino)-2-imid-20 azolint feloldunk 50 ml vízmentes benzolban, és 5 ml trietilamin hozzáadása után az oldathoz körülbelül 15 perc alatt forrás közben hozzácsepegtetjük 2,4 g (0,01 mól) N<a-klór4-klór-benzilidén)-karbamoilklorid 25 ml vízmentes benzollal készült 25 oldatát. Ezután a reakciókeveréket 1/4 óra hosszat melegítjük, majd vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékhoz híg sósavat adva a szennyeződéseket eltávolítjuk, amelyek feloldódnak, és ezután leszívatjuk, vízzel, etanollal és éterrel mosva a képző-30 dött imidazo[l,2-a]sz-triazint anyagra préseljük, majd kloroformból átkristályosítjuk. Kitermelés 2,25 g (52,0%). Olvadáspontja 320-322 C°. A vegyület vízben, híg sósavban, etanolban és 35 éterben nem oldódik, dimetilszulfoxidban oldódik. 2. példa 40 3<2,6-Diklór-fenil)-6,7-dihidro-9-oxo-imidazo 3-(2,6-Diklór-fenil)-6.7-dihidro-9-oxo-imidazo[ 1,2-a]-sz-triazin 45 [b) eljárásváltozat] 2.73 g (0,01 mól) l-karbamoil-2-(2,6-diklór-fenilamino)-2-imidazolint (op. 257-259 C°) 5 ml orto-50 -hangyasav-etilészterrel 15 ml hexametil-foszforsavtriamidban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket, amely vékonyrétegkromatografálással kimutathatóan három új vegyületet tartalmaz, 200 ml benzollal hígítjuk, és a 55 hexametil-foszforsavtriamidos és benzolos oldatot többször vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot híg sósavban feloldjuk, különböző pH értékeken végzett frakcionált éteres extrakcióval 0,15 g imidazo[l,2-a]sz-triazint 60 kapunk (vékonyrétegkromatografálással ellenőrizhetően). Olvadáspontja 155-157 C°. Az 1. példával analóg módon állíthatjuk elő a 65 következő vegyületeket: 2