171073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidin-származékok előállítására
5 171073 6 hogy a nitrogénatomot acilezzük, majd a kapott N-acil-származék karbonilcsoportját önmagában ismert módon redukáljuk. Az alkilezést, illetve aralkilezést például a következő reagensekkel valósíthatjuk meg. metilformiát, 5 ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, hexanoilklorid, benzoilklorid, fenil-acetilklorid, fenil-propionilklorid. A kapott N-acil-származék redukálására például lítiumalumíniumhidridet vagy diboránt alkalmazhatunk. 10 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket orális vagy parenterális úton juttathatjuk a szervezetbe. A vegyületek napi adagja 0,01-10 mg/kg között van. A szóbanforgó vegyületeket alkalmas segédanyagokkal keverve egy- 15 ségnyi hatóanyagot tartalmazó készítményeket állíthatunk elő, így tablettákat, pilulákat, drazsékat. A hatóanyagokat — segédanyaggal történt keverés után — kapszulákba is tölthetjük. Alkalmas folyékony hígítószer felhasználásával az 20 (I) általános képletű vegyületekből injektálható oldatokat, emulziókat vagy szuszpenziókat készíthetünk. A találmány tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül azok rendel- 25 kéznek a legelőnyösebb hatással, amelyekben r és s értéke 0 vagy 1, azaz amelyek a benzolgyűrűkön egyáltalán nem hordoznak szubsztituenst vagy legfeljebb egy-egy csoporttal vannak szubsztituálva. Az R3 = fenilalkilcsoport például benzil-, feniletil- 30 vagy fenilpropilcsoportot jelent. A példákban szereplő vegyületek elnevezését az (V) képletű 3,4-difenil-imidazolidin és a (VI) képletű l-fenil-l-fenilamino-2-amino-etán (más névvel a-anilino-feniletilamin) példáján mutatjuk be. A találmány 35 tárgyát képező eljárást a továbbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példák segítségével ismertetjük. 40 1. példa l-metil-3-m-tolil-4-fenil-imidazolidinés sói előállítása 45 10 g l-fenil-l-m-tolilamino-2-metilamino-etán-hidrokloridot feloldunk 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldatban, majd az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárazra párolva maradékként szabad bázist kapunk. A bázist 20 ml 36%-os vizes 50 formaldehid-oldatot tartalmazó 100 ml 96%-os etanolban oldjuk, az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a párlási maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot háromszor vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A párlási 55 maradékként kapott olajat petroléterből kristályosítjuk át. Hozam: 9,5 gj>p.: 73-75 C°. 2 g fentiek szerint előállított szabad bázist etanolban oldunk, majd az oldathoz 2N etanolos 60 sósavoldatot adunk. A kivált kristályokat elkülönítés után etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Az így készített sósavas só olvadáspontja 198-201 C°. Hasonló módon állítottuk elő a megfelelő fumarát-sót. A származék olvadáspontja 169—170 C°. 65 A szabad bázist metiljodiddal reagáltatva jódmetilát-származékot készíthetünk, op.: 186-187 C°. 2. példa 3-fenil-4-p-metoxifenil-imidazolidin és l-metil-3-fenil-4-p-metoxifenil-imidazolidin előállítása 920 mg l-p-metoxifenil-l-fenilamino-2-amino-etánt feloldunk 1 ml 96%-os etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 0,2 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot, majd az elegyet 5 percen keresztül keverjük. A reakció elegyet ezután vákuumban bepároljuk és a párlási maradékot éterben oldjuk. Az éteres fázist háromszor vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. Hozam: 1,13 g olajos termék. A termék Rf-értéke 0,70. (Szilikagél adszorbens, 4 : 1 arányú toluol-etanol eluens). 1,1 g fentiek szerint előállított vegyületet és metilformiátot 12 órán keresztül leforrasztott ampullában forralunk, a keletkezett formilezett terméket nátriumbórhidrid etanolos oldatával önmagában ismert módon redukáljuk. Ilyen módon 800 mg 77-78 C° olvadáspontú l-metil-3-.fenil-4-p-metoxifenil-imidazolidint állítunk elő. 3. példa Az alábbi vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárással, a megfelelő diaminok és vizes formaldehid-oldat reakciójával állítottuk elő: l-metü-3-(o-klórfenil)-4-fenil-imidazolidin, olvadáspont: 76-78 C°, l-metil-3-fenil-4-(p-metoxifenil)-imidazolidin, olvadáspont: 76—78 C°, l-metil-3-(p-brómfenil)-4-fenil-imidazolidin, olvadáspont: 70-71 C°, l-metil-3-(p-klórfenil)-4-fenil-imidazolidin olajos konzisztenciájú termék, Rf : 0,70 (szilikagél adszorbens, 65 : 35 arányú hexán-aceton elegy), l-etil-3-(p-klórfenil)-4-fenil-imidazolidin olajos konzisztenciájú termék, Rr értékek (szilikagél adszorbens): 7 : 3 arányú toluol-etilacetát elegy 0,60 4 : 1 arányú toluol-etanol elegy 0,70 65 : 35 arányú hexán-aceton elegy 0,80 l-propil-3-(p-klórfenil)-4-fenil-imidazolidin olajos konzisztenciájú termék, Rf : 0,65 (7 : 3 arányú toluol-etilacetát elegy), l-metil-3,4-difenil-imidazolidin-HCl, olvadáspont: 194-195 C°, l-metil-3-fenil-4-(p-trifluormetilfenil)-imidazolidin olajos konzisztenciájú termék, Rf: 0,55 (szilikagél adszorbens, 7 : 3 arányú toluol-etilacetát eluens). 4. példa l-metil-3-p-tolil-4-fenil-imidazolidin előállítása 2,5 g 1 -fenil-1 -p-tolilamino-2-metilamino-etánt 10 ml metilénkloriddal, 10 ml dimetilszulfoxiddal és 2 ml trietilaminnal elegyítünk és az elegyet 5 órán 3
