171073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidin-származékok előállítására
3 171073 4 általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját kapjuk, ahol Rx , R 2 , R 3 , r és s jelentése a fenti, és Y oxigénatomot vagy kénatomot jelent. Ezt a vegyületet redukáljuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet adott esetben a fent említett valamely utólagos átalakításnak vetjük alá. A Zi és Z2 helyettesítő általában halogénatomot, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoportot, szabad, éterezett vagy észterezett hidroxil- vagy merkapto-csoportot jelent vagy e két csoport jelentése együttesen kén- vagy oxigénatom. Ha a (III) általános képletben Y két hidrogénatomot jelent, akkor Zi és Z2 általában halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent. Ilyen reagens például a metilénklorid, a metilénbromid vagy a metiléndiol (formaldehid vízben vagy víztartalmú szerves oldószerben készített oldata). Ha a (III) általános képletben Y oxigén- vagy kénatomot jelent, akkor Zx és Z 2 előnyösen a következő csoportokat jelentik: halogénatomot, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoportot, éterezett vagy észterezett, előnyösen szulfonilezett hidroxil-csoportot vagy - amennyiben Y kénatomot jelent — Zj és Z3 együttesen szintén kénatomot jelent. Ezeket a csoportokat tartalmazzák például a következő vegyületek: foszgén, tiofoszgén, a halogénezett hangyasav észterei, így az etilklórformiát, a szénsavészterek, így a dialkilkarbonátok, széndiszulfid, karbamid vagy karbamid-származékok, például tiokarbamid vagy az N,N'-karbonil-diimidazol. A kondenzációs reakciót előnyösen metilénhalogeniddel vagy víz jelenlétében formaldehiddel hajtjuk végre. Ilyen módon a reakcióban közvetlenül a keresett (I) általános képletű vegyületet kapjuk meg és nem szükséges további kémiai átalakítási műveleteket alkalmazni. Ha a találmány szóbanforgó foganatosítási módjában kiindulási anyagként Y = oxigénatom vagy kénatom jelentésű (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, úgy a reakcióban kapott terméket redukálással kell (I) általános képletű származékká átalakítani. A redukciót tetszés szerinti redukálószerrel megvalósíthatjuk, így hidridekkel, például nátriumhidriddel, lítium-alumíniumhidriddel vagy diboránnal. A terméket fém vagy fémvegyület jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel is redukálhatjuk. Zi és/vagy Z2 = halogénatom jelentésű (III) általános képletű vegyület alkalmazása esetén a fenti átalakítást előnyösen lúgos közegben valósítjuk meg. A bázikus kémhatást például úgy biztosíthatjuk, hogy a reakcióelegybe piridint vagy trietilamint adagolunk. E vegyületek közömbösíthetik a kondenzációs reakció során képződött hidrogénhalogenideket. A kondenzációs reakciót bármely alkalmas oldószerben megvalósíthatjuk. Ha (III) általános képletű reagensként metilénhalogenidet használunk, a kondenzációt előnyösen aprotonos poláros oldószerben, így dimetilszulfoxidban, szulfolánban vagy acetonitrilben hajtjuk végre. A kondenzáció során azonban nem feltétlenül szükséges külön oldószert alkalmazni: (III) általános képletű kiindulási termékként például metilénkloridot vagy metilénbromidot alkalmazva a reagensek feleslege oldószerként is szolgál. Bizonyos esetekben a kondenzációt ömledékben valósítjuk meg, így járunk el például karbamid kiindulási anyag alkalmazása esetén. A reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott 5 (III) általános képletű vegyületet a hasonló típusú származékok készítésére alkalmazott tetszés szerinti eljárással előállíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy anilint vagy anilinszármazékot 10 R t szubsztituenssel rendelkező a-brómfenilecetsavészterrel reagáltatunk, a kapott terméket az észter aminolízisével amiddá alakítjuk át és — adott esetben - az amidot ismert eljárással, például lítiumalumíniumhidrid felhasználásával redukáljuk. 15 Az (I) általános képletű vegyület sói alatt a jelen leírásban az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóit vagy kvaterner ammóniumsóit értjük. Az (I) általános képletű vegyületek sóit a találmány 20 szerinti eljárással a kérdésben jártas szakértők előtt ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, így a szabad bázis és szerves vagy szervetlen savak reakciójával. A sóképzésre például az alábbi savakat használhatjuk fel: sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszfor-25 savat, ecetsavat, fumársavat, propionsavat, glikolsavat, maleinsavat, maionsavat, borostyánkősavat, borkősavat, citromsavat, aszkorbinsavat, szalicilsavat, benzoesavat. Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner 30 ammóniumsóit, különösen pedig az 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó kvaterner ammóniumsókát az (I) általános képletű vegyületek és alkilhalogenidek, például metiljodid vagy metilbromid reakciójáva! állíthatjuk elő. 35 Mint az (I) általános képletből megállapítható, a találmány tárgyát képező eljárással előállítható származékok aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és így optikai antipódok formájában is előállíthatók. Az optikailag aktív termékek előállítása 40 szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Az antipódokat a racém módosulatú termék oldatából alkalmas ismert eljárásokkal különítjük el. Adott esetben azt is megtehetjük, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyületet rezolváljuk és a 45 kondenzációt optikailag aktív vegyülettel hajtjuk végre vagy eljárhatunk úgy is, hogy a (IV) általános képletű közbenső terméket — amely képletben Y oxigén-s vagy kénatomot jelent — rezolváljuk, és az optikailag aktív származékot redukáljuk. 50 A találmány tárgyát képező eljárás egy további foganatosítási módja szerint az R3 = H jelentésű (I) általános képletű vegyület l-es helyzetű nitrogénatomját alkilezhetjük vagy aralkilezhetjük vagy az (I) általános képletű vegyület R3 szubsztituensét önma-55 gában ismert módon más csoportra cserélhetjük ki. így például az R3 helyén alkilcsoportot vagy aralkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet klórhangyasavészterrel reagáltatva, majd a kapott származékot hidrolizálva R3 = H jelentésű (I) 60 általános képletű származékot állíthatunk elő. Az R3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület alkilezését vagy aralkilezését ismert eljárással, például alkil- vagy aralkühalogeniddel történő reagáltatással valósíthat-65 juk meg, adott esetben azonban úgy is eljárhatunk, 2
