171059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinil-benzimidazolok előállítására

7 171059 8 menyekké, például tablettákká, drazsékká, kúpokká, ampullákká vagy cseppekké dolgozhatjuk fel. Az egyszeri adag 25-200 mg, előnyösen 50-150 mg. Az I általános képletű vegyületek 1H, illetve 3H tautomer alakban fordulhatnak elő, ezért a benzimidazolgyűrűn a szubsztitúció helyét 5(6)-tal jelöljük. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2-Metil-5(6)-(3-oxo-4,5-dihidro-2H-6--piridazinil)-benzimidazol-hidroklorid a) 6-(3-Nitro-4-acetilamino-fenil)-4,5--dihidro-3(2H)-piridazinon 32,5 g 3-(3-nitro-4-acetilamino-benzoü)-propionsavat hozzáadunk 32,5 g hidrazinhidrát 180 ml jégecettel készült oldatához, majd 1 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük. A kivált csapadékot lehűlés után leszívatjuk, és éterrel mossuk. Olvadáspontja 223 C°. Kitermelés 25,6 g (79%). b) 2-Metil-5(6)-(3-oxo-4,5-dihidro-2H-6--piridazinil)-benzimidazol-hidroklorid 25,5 g 6-(3-nitro-4-acetilamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 600 ml etanol és 125 ml jégecet keverékét 6,2 g palládiumszén jelenlétében 1 óra hosszat szobahőmérsékleten és 5 att nyomáson hidrogénezzük. Ezután szűrjük, a szilárd terméket forró vízben feloldjuk, és a katalizátor kiszűrése után lehűtjük. A kikristályosodott terméket leszívatjuk, 250 ml jégecetben feloldjuk, és 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A jégecetet részben ledesztilláljuk, a lehűléskor kivált szilárd terméket leszívatjuk, majd szárítás után metanolos sósavban feloldjuk. Éter hozzáadása után a hidroklorid kiválik. Olvadáspontja 334°. Kitermelés 15,2 g (62%). 2. példa 2-Metil-5(6)-(3-oxo-2H-6-piridazinil)-benzimidazol-hidroklorid Az 1 .példa b) pontjában kapott 2-metil-5 (6)-(3--oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol oldatát 70°-ra lehűtjük, és 21,8 g brómot hozzácsepegtetünk. Még 4 óra hosszat 70°-on keverjük, a kivált hidrobromidot a reakciókeverék lehűtése után leszívatjuk, és tömény ammóniaoldattal szabad bázissá átalakítjuk. Ezt metanolos sósavban feloldjuk, majd éterrel a hidrokloridot leválasztjuk. Olvadáspontja 350° felett van. Kitermelés 12,6 g (50%). 3. példa 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)benzimidazol 5 a) 6-(4-Amino-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 18,1 g 3-(4-amino-3-nitro-benzoil)-propionsavat 10 az 1. példa a) pontjában leírt módon 18,1 g hidrazinhidrát 200 ml jégecettel készült oldatával reagáltatunk. Olvadáspontja 330° felett van. Kitermelés 17,0 g (95,5%). 15 b) 6-(3,4-Diamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 4,68 g 6-(4-amino-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-2o -3(2H)-piridazinont 500 ml etanolban 4 óra hosszat 40°-on 1 g platinadioxid jelenlétében 5 att nyomáson hidrogénezünk. Az oldatot lehűtjük és szűrjük. A szűrőmaradékot 4 sr. izopropanol és 1 sr. víz forró elegyével felforraljuk, majd szűrjük, 25 és a termék lehűléskor a szüredékből kikristályosodik. Olvadáspontja 226°. Kitermelés 2,35 g (57,6%). c) 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-30 benzimidazol 2,04 g 6-(3,4-diammo-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 15 ml hangyasavban 1 óra hosszat gőzfürdőn melegítünk. A hangyasav ledesztillálása 35 után a maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 310°. Kitermelés 0,44 g (21%). 40 4. példa 2-(n-Pentil)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihidro-2H-6--piridazinil)-benzimidazol -hidroklorid 45 Készül a 3. példával analóg módon 1,02 g 6-(3,4-diamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból és 10 ml kapronsavból visszafolyatás közben való forralással. A szabad bázist etilacetátban feloldjuk, és éteres sósavval a hidrokloridot 50 leválasztjuk, amelyből acetonnal kiforralva a szennyeződéseket eltávolítjuk. Olvadáspontja 298-300°. 55 5. példa 2-Trifluormetü-5(6)<3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol 60 Készül a 3. példával analóg módon 2,04 g 6-(3,4-diamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból és 15 ml trifluorecetsavból. A trifluorecetsav ledesztillálása után kapott maradékot vízzel felforraljuk, és metanolból átkristályosítjuk. Olvadás-65 pontja 270°. 4