171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

19 171053 20 bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük, és szívatással szűrjük. A nyers 3-[(acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ (a-amino-D-2-tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-lazabidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-sót 50 ml vízben feloldjuk és Amberlite La 1 acetát formában levő ioncserélő gyantát 20 ml izobutilmetilketonban hozzáadjuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist néhányszor éterrel mossuk, és liofilizáljuk. 1 g 3-[(acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ (a-amino-D-2-tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-1 - azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk. d) 3-[(Acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(D-2-tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2--én-2-karbonsav lgc) szerinti terméket és 0,194 g káliumcianátot 7,5 ml vízben 80°-ra előmelegített fürdőben gyorsan felmelegítünk. Ezután a keveréket gyorsan lehűtjük szobahőmérsékletre, és éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket kb. 4 ml-re bepároljuk, és pH-értékét 2 n sósavval 1,5-re állítjuk be. A csapadékot szívatással elkülönítjük, így 0,5 g 3-[(acetiloxi)-metil]-7ö-[ [ [(aminokarbonil)-amino]- (D-2-tienil)-acet il ] - amino ]-8-oxo- 5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2--karbonsavat kapunk, olvadáspontja 155-160° (bomlással). e) 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(D-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5--tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 0,01 mól d) szerinti terméket és 0,011 mól 1-metil-lH-tetrazol-5-tiolt vizes acetonos oldatban 7 pH-értéken melegítünk az 1 .f) példa eljárása szerint. így kapjuk a 7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-i(D-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil- lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2--én- 2-karbonsavat. 20. példa 7ß-[ [ [(Metilaminokarbonil)-amino]-(D-2--tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1 -metil-1H-tetrazol-5-ii)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav a) 3-[(Acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ [(metilaminokarbonil)-amino]-(D-2-tienil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 1,5 g 3-[(acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ (a-amino-D-2-tienil)-acetil]-amino]- 8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-sót és 1,01 ml trietilamint 0-5°-on 20 ml vízmentes metilénkloridban feloldunk. A tiszta oldathoz 2,49 g 10%-os metilénkloridos metilizocianátot adunk. Az elegyet 2 órán át 0-5°-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kevés vízben felvesszük, éterrel kirázzuk, szűrjük, és 2 n sósavval megsavanyítjuk. 0,8 g 3-[(acetiloxi)-metil]-7ß-( [ [(metilaminokarbonil)-amino]-_(D-2-tienil)-acetil]- amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 178-180° (bomlással). 5 b) 7ß-[ [ [(Metilaminokarbonil)-amino]-(D-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-l-H-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 10 Az l.f) példában leírtak szerint 0,01 mól a) szerinti terméket és 0,011 mól l-metil-lH-tetrazol-5--tiolt reagáltatunk. így kapjuk a 7ß-[ [ [(metilaminokarbonil)-amino]-(D-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[[(l-15 -metil-lH- tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat. 21. példa 20 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-3-piridil)-acetilj-amino ]-3- [ [(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 25 a) DL-a-[ [ [(4-Metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-3-piridin-ecetsav DL-2-(3-Piridil)-glicint (piridin-3-aldehidből Stré-j cker-szintézissel előállítva) a 2.a) példában leírtak 30 szerint (p-metoxi-benziloxikarbonil)-aziddal reagáltatunk, így kapjuk a DL-a-[ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]- 3-piridin-ecetsavat, olvadáspontja 155-156° (bomlással). 35 b) 3-[(Acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ [ [ [(4--metoxi-fenil)-metoxi]-karbonü]-amino]--(DL-3-piridil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l--azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 40 Az a) szerinti terméket N-metil-morfolin jelenlétében klórhangyasav-izobutilészterrel reagáltatjuk, majd a 19. példában leírtak szerint 7-amino-cefalosporánsavval reagáltatjuk. így kapjuk a 3-[(acetiloxi> -metil]-7ß-[ [ [ [ [(4-metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-45 amino]-(DL-3-piridil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat. c) 3-[(Acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ (a-amino-DL-3-piridil)-acetil]-amino ]-8-oxo- 5-tia-l -50 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-só 4 g b) szerinti terméket -5°-on 50 ml trifluorecetsav és 20 ml anizol keverékéhez adunk. 10 perc 55 múlva a trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel kezeljük és szűrjük, így kapjuk a 3-[(acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ (a-amino-DL-3-piridil> acetil]-amino ]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-sót, amelynek olvadás-60 pontja 138-140° (bomlással). d) 3-[(Acetiloxi)-metil]-7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-3-piridil)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-65 -2-én-2-karbonsav 10