171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
21 171053 22 3,5 g c) szerinti terméket és 1,09 g káliumizocianátot 50 ml vízben szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk. A reakciókeveréket szűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk. így kapjuk a 3-[(acetiloxi> -metil]-7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-3-piridil)- 5 acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat. e) 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(DL-3--piridil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH- 10 -tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kárbonsav A d) szerinti terméket és 1 -metil- lH-tetrazol-5--tiolt a 13.f) példa szerint reagáltatva kapjuk a 15 7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(DL-3-piridil)-acetil]-amino]- 3-[ [(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8--oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat. 22. példa 20 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(L-fenil) -acetil]-amino ]-3- [ [(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metÚ]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 25 a) L-a-[ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-fenil-ecetsav LFenilglicint [készült D,L-fenilglicinből 3( Nishimura és munkatársai módszere szerint (Chem. Abst. 58, 11464f)] és magnéziumoxidot vízben szuszpendálunk és (p-metoxifenil)-metoxikarbonilazid dioxánnal készült oldatával az 1. példa c) pontjában leírt módon reagáltatva a cím szerinti 35 vegyületet kapjuk. b) 7ß-[ [ [ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(L-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1 --metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8- 40 -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilészter Az 1. példa b) pontjában kapott 7-amino-3-[ [(1--metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metilj- 8-oxo-5-tia-l-aza- 45 biciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilésztért és az a) pontban kapott L-a-[ [ [(4-metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-fenilecetsavat diciklohexilkarbodiimid jelenlétében az 1. példa d) pontjában leírt módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet 50 kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 117°. c) 7ö-[ [ (a-Amino-L-fenil)-acetil]-amino]-3--[ [(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én- 55 -2-karbonsav-trifluorecetsav-só A b) pontban kapott difenilmetilésztert trifiuorecetsawal és anizollal az 1. példa e) pontjában leírt módon reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet. 60 d) 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(L-fenil)-acetü]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 65 A c) pontban kapott trifluorecetsav sót az 1. példa f) pontjában leírt módon káliumcianáttal reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja bomlás közben 156°. A cím szerinti sav egyenértéknyi mennyiségű vizes oldatát káliumhidrogénkarbonáttal fagyasztva szárítva a cím szerinti vegyület káliumsóját kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 174°. Káliumhidrogénkarbonát helyett nátriumhidrogénkarbonátot használva a sav nátriumsóját kapjuk. 23. példa 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(L4--hidroxifenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1--metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5--tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2--karbonsav a) L-a-[ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-4-hidroxifenil-ecetsav 26 g L-(4-hidroxifenil)-glicint vízben szuszpendálunk, és trietilamin hozzáadásával feloldjuk, majd keverés közben hozzáadjuk (p-metoxifenil)-metoxikarbonilazid dioxános oldatát. Ezután a reakciókeveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a dioxánt vákuumban elpárologtatjuk. A vizes fázist 0°-ra lehűtjük, etilacetátot adunk hozzá, és 2 n sósavval 2,5 pH-értékre savanyítjuk. A vizes fázist kétszeres mennyiségű etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és petroléter elegyével átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 133-134° MD° = + 10 > 2 ° ( c = ! > tetrahidrofuránban). b) 7ß-[ [ [ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-{L-4-hidroxifenil)-acetil]-amino]-3-[ [(l-metü-lH-tetrazol-5-ü)-tio]-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilészter Az 1. példa b) pontjában kapott 4,94 g (0,01 mól) 7-amino-3-[ [(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo5-tia-l-azacibiklo[4.2.0]okt- 2-én-2--karbonsav-difenilmetilésztert és az a) pontban kapott 4,14 g (0,0125 mól) hidroxifenilecetsavat 2,72 g (0,0125 mól) diciklohexilkarbodiimid jelenlétében az 1. példa d) pontjában leírt módon reagáltatva 8,2 g cím szerinti észtert kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 120-122°. c) 7ß-[ [ (a-Amino-L-4-hidroxifenil)- acetil]-amino]-3-[[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-só 2,6 g b) pontban kapott difenilmetilésztert trifluorecetsavval és anizollal az 1. példa e) pontjában leírt módon reagáltatva 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 141°. 11
