171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

17 5 Példa R, R, Rs E L-hidroxifenil-HNa-F D-hidroxifenil-HNa-G 2-tienil-HHH 2-tienil-HKI 2-tienil-HHJ 2-tienil-HKK L-2-tienil-HHL L-2-tienil-HNa-M L-3-tienü-HHN L-3-tienil-HNa-0 D-fenil-HHP D-2-tienil-CH3 HR L-furil-HHS L-furil-HNa-A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékek Celsius-fokban értendők. 1. példa 7ß-[ [ [(amino-karbonil)-amino]-(D-fenil)-acetü]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil ]-8-oxo- 5-tia-1 --azabiciklo[4.2.0 ]okt- 2-én-2-karbonsav a) 7-amino-3-[ [(1 -metil- lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav4-metil-benzoszulfonsav-só-etilacetátos addukt. 32,8 g 7-amino-3-[ [(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat (előállítva 7-amino-cefalosporánsavból víz-aceton keverékében 60°-on 7,5-8,0 pH-értéken l-metil-tetrazol-5-tiollal végzett kezeléssel) finoman elporítunk, és 700 ml vízmentes dioxán és 575 ml vízmentes metanol keverékében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz erélyes keverés közben 20,6 g 4-metil-benzolszulfonsav-monohidrátot adunk. 30 perc múlva tiszta oldatot kapunk, amelyet forgó bepárlóban koncentrálunk. A víznek a maradékból történő tökéletes eltávolítására az oldathoz 200 ml vízmentes dioxánt adunk, és újra koncentráljuk. Ezt az eljárást még kétszer ismételjük. Az olajos maradék etilacetáttal eldörzsölve kikristályosodik. 61,2 g 7-amino-3-[ fíl-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-me-6 R^ • . . . LGK (Mg/mí) metiltetrazolil-9,4 metiltetrazolil-0,8 metiltetrazolil-0,5 metiltetrazolil-1,6 metiltiadiazolil-0,8 metiltiadiazolik 0,8 metiltetrazolil-1,6 metiltetrazolil-1,6 metiltetrazolil 4,7 metiltetrazolil-6,3 oxido-piridil-0,6 metiltetrazolil-0,8 metiltetrazolil-2,4 r metiltetrazolil-2,4 til]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]- okt-2-én-2-karbonsav-4-metil-benzolszulfonsav-só-etilacetátos ad-35 duktot kapunk. b) 7-Amino-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il> -tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter 40 Az a) szerint előállított terméket 700 ml dioxán és 300 ml etilacetát keverékében szuszpendáljuk. Ehhez a keverékhez erélyes keverés közben 10-15° -on hozzácsepegtetjük difenildiazometán 45 (előállítva 40 g benzofenon-hidrazonból és 43,7 g higany(II)-oxidból, az elegyet 220 ml petroléterrel (fp. 40—60°) 6 órán át erélyesen keverve, majd megszűrve és bepárolva) 200 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmér-50 sékleten 3 órán át keverjük, ekkor borvörös oldatot kapunk, amit a feleslegben levő difenildiazometán eltávolítása céljából 75 ml metanollal kezelünk. A borvörös szín eltűnése után a sárgásbarna oldatot betöményítjük, a maradékot 800 ml metilénklorid-55 ban feloldjuk, és az oldatot 40 g dikáliumhidrogénfoszfát 800 ml vízzel készített oldatával, majd 400 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A viszkózus maradékot petroléterrel eldörzsölve 47,7 g 7-amino-3-[ [(1-me-60 til-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt- 2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert kapunk. A nyers terméket tisztítjuk úgy, hogy egy órán át 50 ml jéghideg etilacetáttal keverjük, majd szívatással szűrjük. 28,5 g tisztított terméket 65 kapunk, amelynek olvadáspontja 153—156° (bom-3