171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

7 171053 8 lássál). A terméket metilénklorid-petroléter keverékéből átkristályosítva olvadáspontja 166-168° (bomlással). c) D-a-t [ [(4-Metoxi-fenü)-metoxi]-karbonil]-amino]-2-fenil-ecetsav D-(2-Fenil)-glicint és magnéziumoxidot vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk (p-metoxi-fenü>metoxikarbonil-azid dioxános oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, és a szűrletet éterrel extraháljuk. A vizes fázisra etilacetátot rétegzünk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így kapjuk a D-a-[ [ [(4--metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-2-fenil-ecetsavat. d) 70-[ [ [ [ [(4-Metoxi-fenil)-metoxi]-karbonü]-amino]-(D-fenü)-acetil]-amino]-3-[[(l-metü-lH-tetrazol-5-il>tio]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter 4,95 g (0,01 mól) b) szerinti 7-amino-3-[ [(1-metil-1 H-tetrazol-5-ü)-tio]-metil]- 8-oxo-5 -tia-1 -azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert (b) és 3,78 g (0,012 mól) c) szerinti D-a-[ [ [(4--metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]- 2-fenilecetsavat 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml metilénklorid keverékében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0-5°-on egy óra alatt 40 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 2,27 g (0,011 mól) diciklohexilkarbodiimidet csepegtetünk. A reakcióelegyet 0-5°-on 90 percig keverjük (az oldat 30 perc múlva csaknem tiszta lesz, majd amikor a diciklohexilkarbamid kiválik, újra zavaros lesz), és szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. A diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 800 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldatot kétszer 1 n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és kétszer vízzel kirázzuk. Az oldatot ezután aktívszénnel kezeljük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és kb. 100 ml térfogatra bepárdjuk. 5,5 g 7ß-[ [ [ [ [(4-metoxi-fenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(D-fenil)-acetil]-amino]- 3-[ [(1-metil-1 H-tetrazd-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én- 2-karbonsav-difenilmetil-észter kristályosodik ki, a vegyület 143°-on kezd bomlani. e) 7Ö-[ [ (a-Amino-D-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil- lH-tetrazol-5-il)-tio> -metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-só 3,8 g d) szerinti 7ö-[ [ [ [ [(4-metoxi-fenil>metoxi]-karbonil]-amino] (D-fenil>acetil]-amino]-3--[ [(1 -metü-lH-tetrazol-5-ü>tio]-metilJ-8-oxo-5-tia-lazabiciklof4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert 0-5 -on hozzáadjuk 76 ml trifluorecetsav és 22,8 ml anizol keverékéhez. 10 perc múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, ekkor megszilárdul, és 2,85 g 7ß-[ [ (a-amino-D-fenü)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-1H- tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-sót kapunk, amely 126° felett bomlik. 5 f) 70-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(D-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil- lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 10 0,25 g (0,003 mól) káliumcianátot 6 ml vízben feloldunk, és ehhez az oldathoz az e) szerint előállított 0,86 g (0,0015 mól) 70-[ [ (a-amino-D-fen il) - a cetil]-amino]-3-[ [(1 -metü- lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]- 8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar-15 bonsav-trifluorecetsav-sót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, 15 perc múlva az oldat gyakorlatilag kitisztul. Az oldatot kb. 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, és a szűrletet 2 n sósavval 1,5 pH-értékre megsavanyít-20 juk. Az így kapott csapadékot szívatással kiszűrjük, vízzel mossuk, így 0,6 g 7ß-[ [ [(aminokarbonil)-amino]-(D-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2--én-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 25 163-165° (bomlással). 2. példa 7Ő-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(D-fenil)-30 acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio ]-metil]-8-oxo- 5-tia-1 --azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-káliumsó Az 1. példa szerinti végtermék és káliumhidro-35 génkarbonát ekvimoláris vizes oldatát liofilizáljuk, így kapjuk a porszerű 7/3-[[[(aminokarbonil)-amino]-(D-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2--én-2-karbonsav-káliumsót. 3. példa lß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(D-l,4-45 -ciklohexadien- l-il)-acetil]-amino]-3--[ [ [(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 50 Az 1. példa szerint járunk el, de a c) részben a D-(2-fenil)-ghcint D-2-(l,4-ciklohexadien-l-il)-glicinnel helyettesítjük, és így kapjuk a cím szerinti terméket. 55 4. példa 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(D-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(5-metil-1,3,4--tiadiazol-2-fl)-tio ]-metfl]-8-oxo- 5-60 -tia- l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav a) 7-Amino-3-[ [(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-65 -észter 4