171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
27 171053 28 leten 3 óra hosszat keverjük, szűrjük és a szüredéket 2n sósavval l,5pH-értékre savanyítjuk. A kapott csapadékot leszívatjuk, majd vízzel mossuk, és cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 175-177°. 5 28. példa 7ß-[ [ [(Metilaminokarbonil)-amino]-(D-2-tienil)- 10 -acetüj-amino ]-3- [ [(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metÜ]-8-oxo- 5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav a) 3-[(Acetiloxi)-metü]-7ß-[ [ [(metil> 15 -aminokarbonil)-amino]-(D-2-tienil)-acetil]- amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav A 7. példa c) pontjában kapott 1,5 g 3-[(acetil- 20 oxi)-metil]-7l3-[ [ (a-amino- D-2-tienü)-acetil]-amino]- 8 - ox o-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-sót és l,01$ml trietilamint 0—5°-on feloldunk 20 ml vízmentes metilénkloridban. A víztiszta oldathoz hozzáadunk 2,49 g, 10%-os 25 metilénkloridos metilizocianát-oldatot. A keveréket 2 óra hosszat 0—5°-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kevés vízben feloldjuk, éterrel kirázzuk, szűrjük és 2 n sósavval megsavanyítjuk. 0,8 g cím szerinti vegyület válik ki. Olvadáspontja bomlás 30 közben 178-180°. b) 7ß-[ [ [(Metilaminokarbonil>amino]-(D-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil] -8-oxo-5-tia-l - 35 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 0,01 mól a) pontban kapott terméket és 0,011 mól l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt az 1. példa f) pontjában leírt módon reagáltatva kapjuk a cím 40 szerinti vegyületet. Olvadáspontja bomlás közben 157°. 29. példa 45 7ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(L-2-furil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 50 a) L-a-[ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino ]-2-furil-ecetsav 12,5 mmol L-2-furilglicint és 1 g magnéziumoxidot 50 mmól vízben szuszpendálunk. Ezután fél 55 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 3 g (15 mmól) (p-metoxibenziloxikarbonil)-azidot 25 ml dioxánban. Ezután 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szüredéket 200 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázisra azonos 60 mennyiségű etilacetátot rétegzünk, majd 2 óra hosszat 20 g ioncserélő műgyantával (Dowex 50, sav-forma) keverjük. Az etilacetátot elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 65 b) L-a-[ [ [(4-Metoxifenil>rnetoxi]-karbonil]-amino]-2-furilecetsav-2,5-dioxo-l-pirrolidinilészter 20 mmól a) pontban kapott terméket feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban, majd 0°-on hozzácsepegtetünk 2,3 g n hidroxiszukcinamidot és 4,1 g (20 mmól) diciklohexilkarbodiimidet tetrahidrofuránban. 24 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és a szüredéket bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. c) 7ö-[[[[[(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(L-2-furil)-acetil]-amino]-3-[ [(1--metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio ]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2--karbonsav 3,2 g (10 mmól) 3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-7-aminocefalosporánsavat feloldunk 2,02 g (20 mmól) trietilamin hozzáadása közben 20 ml dimetilformamidban. Az oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4,18 g (10 mmól) b) pontban kapott észtert. Három óra múlva az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott viszkózus maradékot kevés káliumkarbonát jelenlétében vízben feloldjuk. A vizes oldatot etilacetáttal kirázzuk, a vizes fázist aktívszénnel derítjük, etilacetátot rétegzünk rá és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Az oldószert az etilacetátos kivonatból elpárologtatva maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. d) 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(L-2-furil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-ü)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]-2-én-2-karbonsav 2,5 mmól c) pontban kapott vegyületet 5°-on trifluorecetsav és 1,5 ml anizol elegyével reagáltatjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a szilárd maradékot éterrel mosva az a-amino-vegyület trifluorecetsav-sóját kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 105°. Ezt a sót káliumcianáttal az 1. példa e) pontjában leírt módon a karbamido-vegyületté alakítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 145-153°. Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű 7-(2-ureido-acetamido)-3-heterociklusostiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására - ebben a képletben Rí fenil-, hidroxifenil-, tienil- vagy furilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy sóképző-kationt és R4 [a] vagy [b] általános képletű csoportot, ahol R s hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy [h] képletű csoportot jelent -azzal jellemezve, hogy 14
