171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

25 17T053 26 a) L-a-[ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino ]-3-tienilecetsav 18 g L-(3-tienil)-glicint 300 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 10 g magnéziumoxidot, majd 5 hozzácsepegtetünk 32 g (p-metoxifenil)-metoxikarbonilazidot 250 ml dioxánban. A reakciókeveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a dioxánt ledesztilláljuk, szűrjük és a szüredéket éterrel kirázva extraháljuk. A vizes fázisra 10 etilacetátot rétegzünk és hűtés közben 2 n sósavval 2,5 pH-értékre savanyítjuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat toluolban feloldjuk, ciklohexánt adunk hozzá, és a reakciókeveréket 15 lehűtjük. A kristályosodás megindul, és 20,8 g fehér, kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 95-97°. [a]á°=+76,8° (c = 0,l, metanolban). 20 b) 7ß-[ [ [ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(L-3-tienil)-acetil]-amino]-3--[[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilészter 25 10 g a) pontban kapott tiofénecetsavat feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban és 0°-on 15 percig 6,5 g diciklohexilkarbodiimiddel keverjük. Ezután hozzáadjuk 14 g 3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-7- 30 -aminocefalosporánsav-difenilmetilészter 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 12 óra múlva a reakciókeveréket szűrjük, a szüredéket aktívszénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat 20 ml metilénkloridban feloldjuk, és hozzá- 35 csepegtetjük éter és petroléter elegyéhez. 20 g világossárga cím szerinti vegyület válik ki. Olvadáspontja 95°. c) 7Ö-[ [ (a-Amino-L-3-tienil)-acetil]-amino]- 40 -3-[ [(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-só 13 g b) pontban kapott difenilmetilésztert fel- 45 oldunk 200 ml 1:4 arányú anizol-trifluorecetsav elegyben 5°-on, majd 10 percig keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz éter és petroléter elegyét adjuk, majd szűrés után 8,4 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd sárga anyag 50 alakjában. Olvadáspontja bomlás közben 125°. d) 7ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(L-3-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1 -metil-lH-tetrazol- 55 -5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav A c) pontban kapott 7,9 g trifluorecetsav-sót feloldjuk 50 ml vízben, és 2 n nátriumhidroxid-ol- 60 dattal pH-értékét 7,2-re állítjuk. Ezután hozzáadunk 1,5 g káliumcianátot és a keveréket 3 óra hosszat állandó pH-értéken keverjük. Ezután lehűtjük, 2n sósavval 1,5 pH-értékre savanyítjuk, a csapadékot kiszűrjük és metanolban feloldjuk, majd aktívszénnel 65 derítjük. A metanolos oldatot bepárolva kristályos alakban 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 157°. A kapott sav és káliumhidrogénkarbonát egyenértéknyi mennyiségű oldatát liofilizálva a cím szerinti vegyület káliumsóját kapjuk sárga por alakjában. Olvadáspontja bomlás közben 174°. Hasonló módon nátriumhidrogénkarbonátot használva kapjuk a nátriumsót. 27. példa 7ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(D-fenil)-acetil]-amino ]-3- [ [(1 -oxido-2-piridil)-tio ]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav a) 7ö-[ [ [ [ [(4-Metoxifenil>metoxi]-karbonil]-amino ]-(D-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1 --oxido-2-piridil)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia--1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilészter 0,01 mól 7-amino-3-[ [(l-oxido-2-piridil)-tio]-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilésztert és 3,78 g (0,012 mól) D-a•[ [ [(4-metoxifenil)-metoxi]-karbonilj-amino]-2-fenilecetsavat 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml metilénklorid elegyében szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 0-5°-on 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 2,27 g (0,011 mól) diciklohexilkarbodiimid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket 90 percig 0-5°-on keverjük, miközben az oldat 30 perc múlva víztiszta lesz, majd a kivált diciklohexilkarbamid következtében zavarossá válik, majd 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. A diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot feloldjuk 800 ml etilacetátban és az oldatot 2 ízben n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 ízben vízzel kirázzuk. Ezután aktívszénnel derítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 7ö-[ [ (a-Amino-D-fenil)-acetil]-amino]-3--[ [(l-oxido-2-piridil)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-én-2--karbonsav-trifluorecetsav-só 3,8 g a) pontban kapott difenilmetilésztert 0-5°-on hozzáadjuk 76 ml trifluorecetsav és 22,8 ml anizol keverékéhez. 10 perc múlva az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterrel eldörzsölve a cím szerinti vegyületet kapjuk. c) 7Ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]<D-fenil)-acetilj-amino]-3-[ [(1 -oxido-2-piridil)-tio]-metil[-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 0,25 g (0,003 mól) káliumcianátot feloldunk 6 ml vízben és az oldathoz hozzáadunk 0,0015 mól b) pontban kapott vegyületet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverjük, és az oldat körülbelül 15 perc múlva víztiszta lesz. Ezután szobahőmérsék-13