171053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- (2-ureido-acetamido)- 3-heterociklusos tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

23 171053 24 d) 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-aminoKL4-hidroxifenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1 -metil--lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav A c) pontban kapott trifluorecetsav sót káliumcianáttal az 1. példa f) pontjában leírt módon reagáltatva, a cím szerinti savat kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 172°. A sav és nátriumhidrogénkarbonát egyenertéknyi mennyiségű vizes oldatát fagyasztva szárítva a cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 130°. A káliumsó analóg módon állítható elő. 24. példa 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(D-4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav A 4. példában leírt módon eljárva, de az a) pontban az L-izomer helyett D-(4-hidroxifenil)-glicint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 165°. A sav és nátriumhidrogénkarbonát egyenertéknyi mennyiségű vizes oldatát fagyasztva szárítva a cím szerinti vegyület nátriumsó-hidrátját kapjuk. Olvadáspontja 215°. Analóg módon állíthatjuk elő a megfelelő káliumsót. 25. példa 7Ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(L-2-tienil)-acetil]-amino]-3-[[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tío ]-metil]-8-oxo- 5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0 ] okt-2-én-2-karbonsav a) L-a-[ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil> -amino]-2-tienil-ecetsav 14,2 g L-(2-tienil)-glicint [készül Nishimura és munkatársai módszere szerint, Nippon Kagaku Zasshi, 82, 1688-1691 (1961), Chem. Abst. 58, 11464f] 142 ml vízben szuszpendálunk, és 37,9 ml trietilamin hozzáadásával feloldjuk, majd keverés közben hozzáadjuk 20,6 g (p-metoxifenil)-metoxikarbonilazid 142 ml dioxánnal készült oldatát. A zavaros oldat körülbelül 30 perc alatt kitisztul. Ezután 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és a dioxánt vákuumban elpárologtatjuk. A vizes fázist éterrel kirázva extraháljuk. A vizes fázist 0°-ra lehűtjük, etilacetátot rétegzünk rá és 2 n sósavval 2,5 pH-értékre savanyítjuk. A vizes fázist kétszeres mennyiségű etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 23,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 100-102°. [<*]D = +68,3° (c= 1, tetrahidrofuránban). b) 7ß-[ [ [ [ [(4-Metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-(L-2-tienil)-acetil]-amino]-3--[[(l-metü-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil]-8--oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-5 -2-karbonsav-difenilmetilészter 14,9 g 3-[(l-metü-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-7-amino-cefalosporánsav-difenilmetilésztert feloldunk 300 ml metilénkloridban és hozzáadunk 300 ml 10 vízmentes tetrahidrofuránt. Ezután hozzáadjuk az a) pontban kapott ll,62g L-a-[ [ [(4-metoxifenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-2-tiofénecetsavat és a reakciókeveréket lehűtjük 0°-ra, majd 30 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 6,79 g diciklo-15 hexilkarbodiimid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket 90 percig 0—5°-on, majd 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 etilacetátban feloldjuk, szűrjük, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és az etilacetátos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Petroléter feleslegével eldörzsölve csapadékként 24,0 g cím 25 szerinti észtert kapunk. Olvadáspontja 110°. c) 7ö-[ [ (a-Amino-L2-tienil)-acetil]-arnino]-3-[[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-30 -2-én-2-karbonsav-trifluorecetsav-só 24 g b) pontban kapott difenilmetilésztert 100 ml anizolban keverünk, majd 0°-on hozzácsepegtetünk 300 ml triluorecetsavat. 10 perc múlva a reakció-35 keveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsölve, majd szűrve 17,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. d) 7ö-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(L-2-tienil)-40 -acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol--5-il)-tio]-metü }8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]oíct-2-én-2-karbonsav 12 g c) pontban kapott trifluorecetsav-sót hozzá-45 adunk 3,4 g káliumcianát 85 ml vízzel készült oldatához és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük és a szüredéket hűtés közben 2n sósavval 1,5 pH-értékre savanyítjuk. A csapadékot elválasztva 6,8g cím 50 szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 149-153°. A kapott sav és nátriumhidrogénkarbonát egyenertéknyi mennyiségű vizes oldatát liofilizálva a 55 cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 187-188 . Analóg módon kaphatjuk a káliumsót. 60 26. példa 7ß-[ [ [(Aminokarbonil)-amino]-(L-3-tienil)-acetil]-amino]-3-[ [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo-65 [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 12