171051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4-eno (16béta 17b) dioxinok előállítására

11 171051 12 b) 21-Klór-9-fluor-l lß,17-dihidroxi-16a-(2-metil-2-propenil-oxi)-pregna-1,4--dién-3,20-dion J.L. Brewbaker és H.Hart módszere szerint [J. Am. Chem. Soc. 91, 711 (1969)] 0,1 mól N-(2-metil-2-propenil)-etilkarbamátból előállított 2-metil-3--diazo-1-propén 150 ml dietüéterrel készült oldatát 50 ml metanollal hígítjuk, és 0°-on hűtjük. Részletekben összesen 7g 21-klor-9-fluor-llß,16a,17-trih id r oxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-16,17-cikloborátot adunk hozzá a nitrogénfejlődés megszűntéig. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a száraz maradékot kloroformban oldjuk, és 80 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva vékonyrétegkromatográfiailag tiszta anyagot kapunk. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 5,4 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 238-240°. c) 21-Klór-9-fluor-llö,17-dihidroxi-16a-[(2-metil-oxirán-2-ü)-metoxi]-pregna-l,4--dién-3,20-dion 3,0 g 21-klór-9-fluor-l lß,17-dihidroxi-16a-(2-metil-2-propenil-oxi)-pregna-l,4-dién-3,20-dion 100 ml diklórmetánnal készült oldatához 1,4 g m-klór-perbenzoesavat adunk, és 210 percig keverjük. Az oldatot 10%-os káliumkarbonát-oldat és 10%-os nátriumszulfit-oldat elegyével mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olaj állás közben megszilárdul, aceton és hexán elegyéből átkristályosítva első kitermelésként 1,94 g, második kitermelésként 820 mg, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 193-236°. (Ennek az anyagnak NMR spektruma azt mutatja, hogy a termék nagyjából a kvaterner oxirán-szénatomot tartalmazó epimerek 1 : 1 arányú keverékéből áll.) d) 21-Klór-9-fluor-l lß,17-dihidroxi-16a-(2-oxo-propoxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion 2,16 g 21-klór-9-fluor-llű,17-dihidroxi-16a-[(2--metil-oxirán-2-il>metoxi]- pregna-1,4-dién-3,20-dion 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 5 g perjódsav 10 ml vízzel készült oldatát, és 180 percig keverjük, majd az oldatot vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, és 50 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva és 50 ml-es frakciókat szedve a 9-17. frakciókból 1,81 g, vékonyrétegkromatográfiailag tiszta, szilárd anyagot nyerünk ki. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva első kitermelésként 1,15 g, második és harmadik kitermelésként 0,50 g terméket kapunk. Az első kitermelésből 600 mg anyagot aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 490 mg, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 226-227°. e) 21-Klór-9-fluor-2',3'-dihidro-l lß-hidroxi-5'-metil-pregna-l,4-dieno[16a,17-b] [l,4]dioxin-3,20-dion 5 100 ml p-toluolszulfonsav 250 ml benzollal készült szuszpenzióját Dean-Stark-feltéttel ellátott lombikban visszafolyatás közben forraljuk. Az első 50 ml benzol-víz azeotróp elegyet kiontjuk, és a csapdába Linde 4A típusú molekulaszitát adunk. A 10 reakciókeveréket visszafolyatás közben való 30 perces forralás után lehűtjük, és hozzáadunk 980 mg 21 -klór-9-fluor-11 ß,17-dihidroxi-16a-(2-oxo-propoxi>pregna-l,4-dién-3,20-diont. A keletkezett szuszpenziót nitrogénatmoszférában 25 óra hosszat 15 visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és szűrőn elválasztva 720 mg szilárd terméket kapunk. A szüredéket kloroformmal hígítva, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mosva, a kloroformos fázist szárítva és bepárolva 210 g 20 olyan terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiailag azonos a fenti 720 mg szüárd termékkel. Ezeket az anyagokat egyesítjük, 50 ml ásványolajban szuszpendáljuk, kloroformmal hígítjuk, és 100 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kroma-25 tografáljuk. Kloroformmal eluálva 850 mg terméket kapunk, ezt acetpnból átkristályosítva 487 mg, cím szerinti vegyület kristályosodik ki. Olvadáspontja 259-260°. 30 5. példa 21-Klór-9-fluor-2',3'-dihidro-1 lö-hidroxi-5'-fenil-pregna-1,4-dieno ] 16a, 17-b ] 35 [l,4]dioxin-3,20-dion a) 21-Klór-9-fluor-l lő,17-dihidroxi-16a-(2-fenil-2-propenil-oxi)-pregna-1,4--dién-3,20-dion 40 28,5 g N-(2-fenil-2-propenil)-etilkarbamátból a 2. példa szerint előállított 2-fenil-3-diazo-l-propánt 700 ml dietiléter és 50 ml pentán elegyében oldunk, az oldatot 150 ml metanollal hígítjuk, és 45 0°-on részletekben hozzáadunk összesen 10 g 21 -kló r-9-fluor-110,16a, 17-trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-16,17-cikloborátot. A nitrogénfejlődés megszűntével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 50 így 6,1 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 212-214°. b) 21-Klór-9-fluor-l lß,17-dihidroxi-16a-[(2-fenil-oxirán-2-il)-metoxi]-pregna-l,4-55 -dién-3,20-dion 4,0 g 21-klór-9-fluor-llö,17-dihidroxi-16a-(2-fenil-2-propeniloxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion 100 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 1,6 g 60 m-klór-perbenzoesavat, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A keletkezett oldatot 100 ml 5%-os nátriumszulfit-oldat és 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyével mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolva 65 4,8 g nyers, cím szerinti terméket kapunk. 5