171051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4-eno (16béta 17b) dioxinok előállítására

3 171051 4 súly%, előnyösen 0,05—2,0 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Előnyös a helyileg történő alkalmazás. Az I általános képletű szteroidok előállítására a III általános képletű 16a,17-dihidroxi-szteroid-cikloborátészterek használhatók kiindulási anyagként. A III általános képletű cikloborátészterek ismert vegyületek, például a 2 831003 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Előállításukra a megfelelő 16a,17-dihidroxi-szteroidot szerves oldószerben visszafolyatás közben bórsavanhidriddel reagáltatjuk. Az I általános képletű szteroidok kiindulási anyagának előállítására használjuk a IV általános képletű diazoalkéneket is. Azok a IV általános képletű diazoalkének, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, ismertek [J. Am. Chem. Soc, 91, 711 (1969)]. Azoknak a diazoalkéneknek az előállítását, amelyek képletében R adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent (ilyen például a 2-fenil-3-diazo-1-propén), a példák között ismertetjük. Ezekben a képletekben X, Z és R a már megadott jelentésűek. Egy III általános képletű cikloborátésztert egy IV általános képletű diazoalkénnel reagáltatva V általános képletű szteroidot kapunk. A reakciót szerves oldószerben, előnyösen kevés szénatomos alkanolban, például metanolban, -10 és +40 (^közötti hőmérsékleten, 30 perctől 4 óráig terjedhető idő alatt, előnyösen 0-20C°-on, 1/2-1 óra alatt hajtjuk végre. A reakcióban a szteroid és a diazoalkén aránya legalább 1 :4 mól legyen. Az V általános képletű szteroidot m-klór-perbenzoesawal VI általános képletű szteroiddá alakíthatjuk. A reakciót szerves oldószerben, előnyösen halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, 0 és 40 C° közötti hőmérsékleten 1-96 óra alatt, előnyösen szobahőmérsékleten 2-72 óra alatt hajtjuk végre. Az V általános képletű szteroidokat és a m-klór-perbenzoesavat 1 :1 mólarányban reagáltatjuk. A VI általános képletű szteroidokat erős oxidálószerrel, például perjódsawal reagáltatva II általános képletű szteroidokká alakíthatjuk. Ezt az oxidációt szerves oldószerben, például tetrahidrofurán és víz elegyében 0 és 40 C° között 1-8 óra alatt, előnyösens szobahőmérsékleten 2-4 óra alatt hajthatjuk végre. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 9-Fluor-2\3^dihidro-llö,21-dihidroxi-5'-metil-pregn-4-eno-[ 16a, 17-b] [ 1,4]dioxin-3,20-dion-21-acetát a) 9-Fluor-llö,17,21-trihidroxi-16a-(2-metü-2-propenil-oxi)-pregn-4-én-3,20-dion J.L. Brewbaker és H. Hart módszere szerint [J. Am. Chem. Soc, 91, 711 (1969)] 0,2 mól N-(2-metil-2-propenil)-etilkarbamátból 2-metil-3-diazo-1-propént állítunk elő, azt 250 ml dietiléterben oldjuk, az oldatot 300 ml metanollal hígítjuk, és 0°-on-hűtjük. Kis részletekben hozzáadunk összesen 5 6,5 g 9-fluor-110,16a,17,21-tetrahidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-16,17-cikloborátot, és a keverést a kezdeti vörös szín elhalványulásáig és a nitrogénfejlődés megszűntéig folytatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztüláljuk, a száraz maradékot kloroform-10 ban oldjuk, és 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kloroformmal és kloroform-etilacetát-eleggyel eluálva 3,73 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 213-215°, lágyu-15 láspontja 198-200°. b) 9-Fluor-1 Iß, 17,21 -trihidroxi-16a-(2-metil-2-propenil-oxi)-pregn-4-én-3,20-20 -dion-21-acetát 3 g 9-fluor-l lö,17,21-trihidroxi-16a<2-metil-2--propenil-oxi)-pregn-4-én, 3-20-dion 25 ml piridinnel készült oldatához 4 ml ecetsavanhidridet adunk, és 25 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztüláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot 5%-os sósavval, vízzel, majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláva szi-30 lárd maradékot kapunk. Ezt aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 2,82 g terméket kapunk. Olvadáspontja 230-231°. Ennek a terméknek 0,6 g-os részét aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 481 mg, cím szerinti vegyületet kapunk. 35 Olvadáspontja 230-232°. c) 9-Fluor-l lö,17,21-trihidroxi-16a-[(2-metil-oxirán-2-ii)-metoxi]-pregn-4-én-3,20--dion-21-acetát 40 50ml diklórmetánban 1,0g 9-fluor-llß,17,21-trihi d roxi-16a-(2-metil-2-propenil-oxi)- pregn-4-én-3,20-dion-21-acetátot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 500 mg m-klór-perbenzoesavat adunk, és 45 szobahőmérsékleten 210 percig keverjük. A keletkezett oldatot 10%-os nátriumkarbonát-oldat és 10%-os nátriumszulfit-oldat elegyével mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 1,04 g olaj megszilárdul. Aceton és hexán elegyéből át-50 kristályosítva 793 mg 221—224° olvadásponú anyagot és 160 mg 219-224° olvadáspontú anyagot kapunk. Az 1. kitermelésből 390 mg-ot és a 2. kitermelésből 160 mg-ot aceton és hexán elegyéből együtt átkristályosítva 298 mg, cím szerinti vegyü-55 letet kapunk. Olvadáspont 223-227°. Ez az anyag NMR spektruma szerint a kvatemer szénatomot tartalmazó epoxid epimerjeinek mintegy 2 : 1 arányú keverékéből áll. 60 d) 9-Fluor-llß,17,21-trihidroxi-16a-(2-oxo-propoxi)-pregn-4-én-3,20--dion-21-acetát 1,54 g 9-fluor-l lß,17,21-trihidroxi-16a-[(2-metil-65 -oxirán-2-il)-metoxi]-pregn- 4-én-3,20-dion-21-acetát 2