171051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4-eno (16béta 17b) dioxinok előállítására
5 171051 6 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 2,6 g perjódsav 20 ml vízzel készült oldatát, és a reakciókeveréket 270 percig keverjük, majd vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, mire olajos maradékot kapunk. Ezt a terméket kloroformban oldjuk, és 40 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva 400 mg kissé szennyezett terméket, majd 990 mg, vékonyrétegen kromatográfiailag homogén, szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbi 990 mg anyagot aceton és hexán elegyéből kétszer átkristályosítva 328 mg, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 203-208°. e) 9-Fluor-2',3'-dihidro-1 10,21-dihidroxi-5'-metil-pregn-4-eno[ 16a, 17-b ] [ 1,4]dioxin-3,20-dion-21-acetát 100 mg p-toluolszulfonsav 250 mg benzollal készült szuszpenzióját Dean-Stark-feltét alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. Az első 50 ml benzol-víz azeotrop elegyet kiontjuk, és Linde 4A típusú molekulaszűrőt adunk a csapdába. A visszafolyatást 30 percig tovább folytatjuk, majd az oldatot lehűtjük, és 1,0 g 9-fluor-l 10,17,21-trihidroxi-16a-(2-oxo-propoxf>pregn-4-én-3,20-dion-21-acetátot adunk hozzá. A keletkezett szuszpenziót 5 óra hosszat nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, kloroformmal hígítjuk, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket kevés kloroformban oldjuk, és 20 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva 805 mg terméket kapunk, ezt aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 501 mg, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 233—235° (bomlik). 2. példa 9-Fluor-2',3'-dihidro-1 lß,21-dihidroxi-5'-fenil-pregn-4-eno-[ 16a, 17-b] [ 1,4]dioxin-3,20-dion-21-acetát a) 9-Fluor-llß,17,21-trihidroxi-16a-(2-fenil-2-propeniloxi)-pregn-4-én-3,20--dion-21-acetát aj) N-(2-Fenil-2-propenil)-ftálimid 60 g káliumftálimid és 66,4 g a-brómmetil-sztirol [S.F. Reed jr., J. Org. Chem. 30, 3258 (1965) módszere szerint készül] keverékét 150 ml dimetilformamidban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 400 ml vízzel hígítjuk. A keletkezett szilárd anyagot szűrőn elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk, mire 83,4 g N{2-fenil-2--propenil)-ftálimidet kapunk. Egy kis mintát aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, a termék olvadáspontja 118-121°. a2 ) N-(2-Fenil-2-propenil)-etilkarbamát 83 g N-(2-fenil-2-propenil)-ftálimid és 30 g hidrazinhidrát oldatát visszafolyatás közben 270 percig 5 forraljuk, majd lehűtjük. A kapott szuszpenzióhoz 125 ml tömény sósavat adunk, és szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot 100-100 ml vízzel négyszer mossuk, és a szüredéket vákuumban 300ml-re bepároljuk. A kapott oldatot hűtjük, és 10 60 g nátriumhidroxidnak 250 ml hideg vízzel készült oldatával elkeverjük. A keletkezett oldatot 200—200 ml dietiléterrel négyszer extraháljuk. Az éteres oldatot szárítva és vákuumban bepárolva 30,7 g olajat kapunk. Ezt az olajat 250 ml dietil-15 éterben oldjuk, 0°-on hűtjük, és hozzáadunk 33 g klórhangyasavetilésztert. A klórhangyasavetilészter-oldat második felével egyidejűleg 12 g nátriumhidroxidnak 30 ml vízzel készült oldatát is hozzáadjuk. A reakciókeveréket 1 óra hosszat állni hagy-20 juk, az éteres réteget 5%-os sósavval mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva 41,7 g olajat kapunk. Hexánnal eldörzsölve és szűréssel elválasztva 33 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 41-42,5°. 25 a3 ) N-Nitrózó-N-(2-fenil-2-propenil)-etilkarbamát 21 ml (29,4 g) nitrozilklorid 60 ml piridinnel 30 —25°-on készült oldatát —5°-on 15 perc alatt hozzáadjuk 57 g N-(2-fenil-2-propenil)-etilkarbarnát 400 ml piridinnel készült oldatához. A reakciókeveréket 15 percig keverjük, majd 4 liter hideg vízbe öntjük. A kivált olajat 600-600 ml dietiléter-35 rel háromszor extraháljuk, az egyesített dietiléteres kivonatokat egymás után 1 liter 10%-os sósavval, vízzel, majd 1 liter 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószer eltávo- -Utasával 63 g vörös színű olajat kapunk, ez vékony-40 rétegkromatográfiailag csak csekély szennyezettséget mutat. a4 ) 2-Fenil-3-diazo-l-propén 45 63 g N-nitrózo-N-(2-fenil-2-propenil)-etilkarbamát 300 ml dietiléterrel készült oldatát —1° és —2° között 30 perc alatt hozzáadjuk 300 ml 3 mól nátriummetoxid metanollal készült oldatához. Az oldatot 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 2 liter 50 je g es v j Z) 100 ml dietiléter és 100 ml pentán keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, és 0°-on tartjuk, mialatt a vizes réteget 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket l-l liter jeges vízzel kétszer mosva és 0°-on 55 10 percig szemcsés nátriumhidroxid fölött szárítva, majd megszűrve 700 ml vörös színű oldatot kapunk. as ) 9-Fluor-llö,17,21-trihidroxi-16a-60 -(2-feníl-2-propenil-oxi)-pregn-4-én-3,20-dion A fentiek szerint kapott 2-fenil-3-diazo-l-propén-oldatot 150 ml hideg metanollal hígítjuk, és erős 65 keverés közben 0°-on részletekben hozzáadunk 3
