171028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív hatású új oximéter vegyületek előállítására
5 171028 6 hasonlók alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagokat ilyen készítményekké önmagában ismert módszerekkel dolgozhatjuk fel. A találmány kiterjed valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, amelynek során a hatóanyagot valamely szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyagai keverjük vagy abban oldjuk. Az (I) általános képletű vegyületekkel sókat képező, gyógyszerészetileg elfogadható savak példáiként a sósavat, kénsavat, salétromsavat, citromsavat, fumársavat, borkősavat, ecetsavat, benzoesavat, maleinsavat és az ezekhez hasonló savakat említhetjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyeket gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotnak, az ilyen vegyületek előállítására általában ismert módszerekkel vagy a megfelelő analóg módszerekkel állíthatók elő. A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket többek között úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Hal és R jelentése az előzőekben megadott és R! oxigénatom, oxim-csoport vagy egy alkiléndioxi-csoport, előnyösen etiléndioxi-csoport, egy (III) képletű vegyülettel vagy ennek valamely sójával' reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamely oldószerben, például alkoholokban, dioxánban, dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyeiben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen valamely savmegkötő szer, például piridin, jelenlétében végezzük. Egy más módszer szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Hal és R jelentése az előzőekben megadott, M pedig hidrogénatomot vagy egy alkálifématomot képvisel, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol R2 halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy ennek valamely sójával reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamely közömbös oldószerben, például alkoholokban, éterekben vagy dimetilformamidban végezzük. Abban az esetben, ha M hidrogénatom, a reakcióelegyhez előnyösen savmegkötő szert, például valamely alkoxidot adunk. A reakcióhőmérséklet általában 0 C° és 50 C° között van. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol Hal és R jelentése az előzőekben megadott, és R3 egy meziloxi- vagy egy toziloxi-csoport, ammóniával reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamely oldószerben, például alkoholban, szokásosan szobahőmérséklet és 150C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet etilénoxiddal reagáltatunk etanolban valamely alkoxid jelenlétében 60 C° alatti hőmérsékleten. A reakcióterméket ezután tozilkloriddal vagy mezilkloriddal (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk valamely oldószerben, így metilénkloridban, savmegkötő szer, így trietilamin vagy piridin jelenlétében. Más módszer szerint az (I) általános képletű vegyületeket valamely (VII) általános képletű vegyület és egy (VIII) általános képletű vegyület reakciójával is előállíthatjuk. Ezekben a képletekben az egyes 5 helyettesítők jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, n értéke 4 vagy 5, M valamely alkálifématom, R' metoxi-, etoxi-, metoxi-etoxi- vagy ciano-csoport és R2 halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. 10 A reakciót előnyösen valamely közömbös oldószerben, például etanolban, dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban végezzük. A reakcióhőmérséklet 0 C° és 70 C° között mozog. 15 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R oxigénatomot tartalmaz, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel 20 reagáltatunk. Ezekben a képletekben n értéke 4 vagy 5, Hal jelentése klór- vagy brómatom, M valamely alkálifématom, R" metil-, etil-, vagy metoxietil-csoport és R4 halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy egy—(S04 )i/2 csoport. A reakciót 25 előnyösen valamely közömbös oldószerben, például toluolban vagy dimetilformamidban hajtjuk végre. A reakció általában 0 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten játszódik le. 30 Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R oxigénatomot tartalmaz, még úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet redukálunk. Ebben a képletben R'" metoxi-, etoxi-, metoximetil-, etoximetil- vagy met-35 oxietoxi-csoportot képvisel. A reakciót valamely redukáló szerrel, például fémhidriddel, így lítiumalumínium-trimetoxihidriddel, valamely oldószerben, például tetrahidrofurán-40 ban, dioxánban és hasonló oldószerekben, 0 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános képletű 45 vegyületet, amelyben R jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, salétromossavval és hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal reagáltatunk és a reakcióterméket rézzel, kuprobromiddal vagy kuprokloriddal reakcióba hozzuk. 50 E reakció első lépését általában feleslegben alkalmazott hígított halogénsavban, -10 C° és +5 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A második reakciólépést rendszerint a reakcióterméknek a rézhez vagy a rézhalogenidhez történő hozzáadása útján 55 20 C° és 70 C° közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. Az (I) általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű vegyületek hidrolizálása útján is előállíthatjuk. Ebben a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, R5 pedig valamely 60 védőcsoportot, például tritil-csoportot, jelent. A reakeiót vizet tartalmazó szerves oldószerben savas körülmények között szobahőmérséklettől 100 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban játszatjuk le. A találmány szerinti eljárást részletesebben a 55 következő példákban írjuk le. 3
