170991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heterociklikus- metil)- morfolin-származékok előállítására
9 170991 10 1. példa 10,4 g 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalátnak 50 ml etanollal és 100ml vízzel képezett oldatát lg 5%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 1 mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrletből az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanollal kezeljük, majd 20 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldathoz adjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a kapott olajat szokásos módszerekkel maleáttá alakítjuk melyet metanolból kristályosítunk. A kapott 2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-ilmetil)-rnorfolin-hidrogénrnaleát 175-177 C°-on olvad. Kitermelés: 79%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2--(4H-2,3-dshidro-l ,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)morfolin-hidrogénoxalátot a következőképpen állíthatjuk elő: 12,4 g 4-benzil-2-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-morfolint, 5,1 g 4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-onból és 0,825 g nátriumhidridből 150 ml dimetilformamidban képezett nátriumsóval reagáltatunk, nitrogén-atmoszférában, 18 órán át, 100C°-on, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A dimetilformamidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml etilacetát és 200 ml víz között megosztjuk. A szerves fázisból nyert olajat standard módszerekkel kristályos oxaláttá alakítjuk, melyet etanolból kristályosítunk. A kapott 4-benzil-2-(4H-2,3--dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát 165-168 C°-on olvad. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárást, azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát helyett ekvivalens mennyiségű 4-benzil-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinol-1 -il-metil)-morfolin-hidrogénoxalátot alkalmazunk. A kapott 2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinol-l-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát 170-175 Cc -on olvad (etilacetátos eldörzsölés után). Kitermelés: 80%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2-(2--oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinol- 1-il-metü)- morfolin-hidrogénoxalátot az l. példa 2. részében ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy 4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on helyett ekvivalens mennyiségű l,2,3,4-tetrahidro-2--oxo-kinolint alkalmazunk. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárást, azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin- 3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát helyett ekvivalens mennyiségű 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-2,2-dimetil-1,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil> morfolin-hidrogénoxalátot alkalmazunk. A kapott 2-(4H-2,3-dihidro- 2,2-dimetil-1,4-benzoxazin- 3-on-4-il-metil)- mor-5 folin-hidrogénoxalát 187-190 C°-on olvad (metanolos átkristályosítás után). Kitermelés: 74%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2--(4H-2,3-dihidro-2,2-dimetil-1,4-benzoxazin- 3-on-4-10 -il-metil)-morfolin-hidrogénoxalátot az 1. példa 2. része szerint állíthatjuk elő, azzal a változtatással, hogy 4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on helyett ekvivalens mennyiségű 4H-2,3-dihidro-2,2-dimetil-l,4-benzoxazin-3-ont alkalmazunk. A kapott 15 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-2,2-dimetil-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-rnorfolin-hidrogénoxalát etanolos átkristályosítás után 165-175 C°-on olvad. 20 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárást, azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a racemát helyett a 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-l,4-25 -benzoxazin-3-on-4-il-metil)- morfolin-hidrogénoxalát (2S)-izomerjét alkalmazzuk. A termék maleát sóját standard módszerekkel állítjuk elő. A kapott (2S)-2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-rnetil)-morfolin-hidrogénrnaleát etanolos kristályo-30 sítás után 150-152 C°-on olvad [a]?)5 = -5 >8° (c = 1 metanolban). Kitermelés: 68%. Hasonlóképpen a 4-benzil-2-(4H-2,3-düiidro-l,4--benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin (2R) izomerjenek felhasználása esetén (2R)-2-(4H-2,3-dihidro-35 -1,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénmaleátot kapunk. Op.: 150-151 C°, [a]2 D s = + 6,0° (c = l metanolban). Kitermelés: 70%. A 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-3--on-4-il-metil)-morfolin (2S)- és (2R)-izomerjeit oly 40 módon állíthatjuk elő, hogy a 4-benzil-2-(p-toluolszulfoniloxi-metü)-morfolin (2S)- illetve (2R)-izomerjét az 1. példa 2. részében leírt módon 4H-2.3--dihidro-l,4-benzoxazin-3-onnal reagáltatjuk. A kapott gumiszerű oxalátokat további tisztítás nélkül 45 használhatjuk fel a további reakcióhoz. A 4-benzil-2-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-morfolin (2S)- és (2R)-izomerjét a következőképpen állíthatjuk elő: 50 18,1 g 4-benzil-2-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-morfolin és 100 ml metanol oldatához 16,0 g (+)-p-toluolszulfonil-glutaminsav és 50 ml metanol oldatát adjuk és az elegyet 12 órán át kristáyosodni hagyjuk. A kivált terméket leszűrjük, a szűr-55 letet félretesszük és a leszűrt szilárd anyagot (18,3 g) 150 ml metanolból átkristályosítjuk. 14,0 g (2S)-4-benzil-2-(p-toluolszulfoniloxi-metÜ)-rnorfolin (+)-p-toluolszulfonil-glutaminsavas sót kapunk, op.: 184 C°. A kapott sót 2n nátriumhidroxid-oldat és 50 éter elegyével keverjük. Az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. Olaj alakjában optikailag tiszta (2S)-4-benzil-2-(p-toluolszulfoniloxi-metü)-morfolint kapunk, melyből hidrokloridot készítünk. Op.: 150 C°, 55 MDS = + 19,4° (c = 5 metanolban). 5
