170991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(heterociklikus- metil)- morfolin-származékok előállítására
11 170991 12 Az előzőek során félretett szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék a (2R)-4-benzil-2-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-morfolin (+)-p-toluolszulfonil-glutaminsavas sója. A kapott sót 2 n nátriumhidroxid-oldat és éter elegyével keverjük, az étefes 5 fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó bázist szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. Acetonos kristályosítás után 150C°-on olvadó (2R)-4-benzil-2-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-morfolin-hidrokloridot kapunk, [a]p5 =-19,4 0 10 (c = 5 metanolban). 5. példa 15 5,27 g 2-(8-klór-4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3--on-4-il-metil)-4-fenoxikarbonil-morfolin és 20 ml ecetsav oldatához 20 ml tömény hidrogénbromidot adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reak- 20 cióelegyet 40 ml vízzel hígítjuk, a pH-t 50 súly/tf%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk be majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumból olajat nyerünk, melyet szokásos módon maleáttá alakítunk. A kapott 25 2-(8-klór-4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)- morfolin-hidrogénmaleát etanolos kristályosítás után 152—155 C°-on olvad. Kitermelés: 52%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(8-klór-4H- 30 -2.3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)- 4-fenoxikarbonil-morfolint a következőképpen állíthatjuk elő: 1,7 g 6-klór-2-nitro-fenol és 2,1 ml klórhangya- 35 savetilészter 12 ml dimetilformamiddal képezett oldatát 1,5 g káliumkarbonát jelenlétében 3 órán át 75-80C°-on keverjük. A reakcióelegyet 120 ml vízbe öntjük és 4 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk. Sárga olaj alakjában 40 6-klór-2-nitro-fenoxiecetsavetilésztert kapunk. 14,6 g 6-klór-2-nitro-fenoxiecetsavetilészter, 120 ml jégecet és 80 ml víz oldatához részletekben 7,0 g vasport adunk és a reakcióelegyet keverés 45 közben 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml etilacetát és 200 ml víz között megosztjuk. A szerves fázis bepárlása után kapott szilárd anya- 50 got toluolból kristályosítjuk. A kapott 8-klór-4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on 223-226 C°-on olvad (zárt csőben). Az 1. példa 2. részében ismertetett eljárást, azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyag- 55 ként 4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on helyett ekvivalens mennyiségű 8-klór-4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-ont alkalmazunk. A kapott 4-bEnzil-2-(8-klór-4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3--on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát etanolos át- 60 kristályos után 170-173 C°-on olvad. 5,83 g 4-benzil-8-(klór-4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolint 100 ml metilénkloridban oldunk és az oldatot visszafolyató hűtő 65 alkalmazása mellett 5 órán át 2,19 ml klórhangyasavfenilészterrel forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat 100 ml vízmentes éterrel kezeljük. A kapott 2-(8-klór-4Hr2,3--dihidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metü)-4-fenoxikarbonil-morfolin 134-135 C°-on olvad. 6. példa 1,0 g cinkport 4,6 g 2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benztiazin-3-on-4-il-metil)-4-(2,2,2-triklóretoxi- karbonil)-morfolinnak 100 ml metanol és lml ecetsav elegyével képezett oldatához adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőn levő szilárd maradékot forrásban levő metanollal extraháljuk. Az extraktot a szűrlettel egyesítjük és az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat standard módszerekkel maleáttá alakítjuk. A kapott sót etanolból kristályosítjuk. Az ily módon kapott 2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benztiazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénmaleát 168-172 C°-on olvad. Kitermelés: 44%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4H-2,3-dihidro-1,4-benztiazin-3-on-4-il-metil)-4-(2,2,2- triklóretoxi-karbonil)-morfolint a következőképpen állíthatjuk elő: Az 1. példa 2. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 4H-2,3-dihidro-l,4-benzoxazin-3-on helyett ekvivalens mennyiségű 4H-2,3-dihidro-l,4-benztiazin-3-ont alkalmazunk. A kapott 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-l,4-benztiazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát etanolos átkristályosítás után 148-153 C°-on olvad. 3,6 g 4-benzil-2-(4H-2,3-dihidro-1,4-benztiazin-3--on-4-il-metil)-morfolin, 1,54 ml klórhangyasav-2,2,2-triklór-etilészter és 100 ml metilénklorid elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk majd a metilénkloridot vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 n sósavval majd 1 n vizes nátriumkarbonát-oldattal és végül vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat 60 g szilikagélen 400 ml kloroformban kromatografáljuk. Az oszlopot éterrel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 2-(4H-2,3-dih i dr o -1,4-benztiazin-3-on-4-il-metil)-4-(2,2,2-triklóretoxi-karbonil)-morfolint kapunk, melyet 1715 és 1670 cnT'-nél mutatott infravörös abszorpciós spektruma alapján azonosítunk. 7. példa Az 1. példában ismertetett eljárást, azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-benzil-2<4H-2,3-dmidro-l,4-benzoxazin-3-on-4-il-metil)-morfolin-hidrogénoxalát helyett a megfelelő helyettesített 4-benzil-morfolin-származékokat alkalmazzuk. Az alábbi (X) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 6
