170909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo (4,5-b) piridinek előállítására
5 170909 6 2. Keringési rendszeri vizsgálatok altatott macskákon Macskákat 30 mg/kg pentobarbitál-nátriummal intravénásán elaltattunk. Az artéria femorálisba mű- 5 anyagkatétert, és a bal szívkamrába az artéria carotison keresztül fémkatétert vezettünk. P23AA és P23Dc típusú Statham-féle nyomásátalakítókkal az artériás vérnyomást és a bal kamrában uralkodó nyomást folyamatosan regisztráltuk. A kamra nyo- 10 másgörbéjéből a dp/dtmax és VCE összehúzódási paramétereket analóg számítógéppel folyamatosan meghatároztuk. A szívfrekvenciát tachográffal a kamra nyomásgörbéjéből határoztuk meg. Ezenkívül a második vezetéken regisztráltuk az EKG-t. 15 Az összes regisztrálást Brush-felé közvetlen kiírón végeztük. A vegyületeket vénakanülön keresztül a véna femorálisba fecskendeztük. Minden vegyületet legalább három macskán vizsgáltunk. 20 A kísérleti eredményeket a 8. oldalon levő táblázat szemlélteti. Kiegészítésképpen megjegyezzük, hogy a vegyületek az alkalmazott adagokban nem mutattak toxikus mellékhatásokat. 25 Az I és la általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználásra adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kúpokká, ampullákká vagy cseppekké feldolgozhatjuk. Az 30 egyszeri adag 35-200 mg. előnyösen 50-100 mg. Szívhatás 35 Adag Vérnyo- A kont- A szív-Vegyület mg/kg másvál- rakciós frekvenf.v. tozás erő c ia Torr váltó- váltó- 40 zása,% zása,% 0,5 — 5 +•20 + 4 1,0 — 5 +41 + 5 0,5 + 0 + 16 - 2 1.0 +20 + 29 - 9 0,5 + 5 +•22 + 1 1,0 + 10 + 36 + 5 0.5 0 +•34 + 5 1,0 — 5 +•39 + 5 0,5 +10 + 14 0 1,0 + 15 + 25 0 0,5 +10 +44 - 3 1,0 +15 + 53 0 0,5 0 + 7 0 1,0 + 5 + 29 - 5 0,5 + 10 + 15 0 1,0 +15 +25 0 Táblázat folytatása Szívhatás Adag Vérnyo- A kont- A szív-Vegyület mg/kg másvál- rakciós frekveni.v. tozás erő cia Torr váltó- változása^ zása,% I 0,5-5 +17 + 2 1,0 - 5 +19 +2 J 0,5 +10 +14 -0 1,0 1,0 +15 +22 - 15 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A kromatográfiás tisztításhoz 9 : 1 arányú klorofom-aceton elegyet használtunk. 1. példa 2-( 2,4-Dimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid 54,5 g 2,3-diamino-piridint és 91,1 g 2,4-dimetoxi-benzoesavat finom porrá összeőrlünk, és keverés közben részletekben hozzáadjuk 1500 ml foszforoxikloridhoz. A hozzáadás után a reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a foszforoxikloridot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2000 ml 2 n sósavval eldörzsöljük, a kivált szilárd terméket kiszűrjük, és vízből átkristályosítjuk. Kitermelés 121 g (85%). Olvadáspontja 238°. 2. példa 2<2,4-Dimetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid 360 mg 2,4-dimetoxi-benzoesavat 2 ml piridinben feloldunk, és hozzáadjuk 220 mg 2,3-diamino-piridin 2 ml piridinnel készült oldatát, miközben a megfelelő só kiválik. A reakciókeverékhez jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 0,38 ml foszforoxikloridot, majd 1 óra hosszat 0°-on, és további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a piridin feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot híg sósavban feloldjuk, nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist bepároljuk, a maradékhoz kevés 2 n sósavat adunk, a csapadékot kiszűrjük, a vízből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 238-239°. Kitermelés 50 mg (9%). 3
