170909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo (4,5-b) piridinek előállítására

170909 sav-, ditiokarbonsav-, N-karbonsavanhidrid- vagy ortoészter-származék jöhet számításba. A reakciót célszerűen alkalmas oldószerben, például benzolban, piridinben, glikolban, toluolban, acetonban, dietilénglikolban vagy trietilaminban, adott esetben savmegkötőszer, például piridin vagy trietilamin, adott esetben katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav vagy adott esetben vízelvonószer, például foszforoxiklorid vagy tionilklorid jelenlétében, és az X csoport reakcióképességétől függően —20 és 250° között végezzük. A reakciót oldószer nélkül is végezhetjük. Ha X például karboxilcsoportot vagy amidszármazékot jelent, akkor a reakciót célszerűen foszforoxiklorid vagy tionilklorid jelenlétében és adott esetben tercier szerves bázis, például piridin vagy trietilamin jelenlétében előnyösen -20 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, például 120C°-on végezzük. Ha X például nitrilcsoportot jelent, akkor a reakciót célszerűen katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, előnyösen 120 és 180 C° között, például 160C°-on, adott esetben oldószerben végezzük. A 2-(2,4-dimetoxi-fenil)-lH-4midazo[4,5-b]piridin-hidroklorid, B 2-[2-(2-metilszulfinil-etoxi)-4-metoxi-fenil]-lH-imidazo-[4,5-b]piridin-5 -hidroklorid, C 2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid, D 2-(2-metoxí-4-metilszulfinil-fenil)-lH-irnidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid, 10 E 2-(2-metoxi-5-metiltio-fenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid, F 2<2-metoxi-4-metil-fenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid, G 2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid, H 2-(2-etoxi-4-metil-fenil)-lH--imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid, I 2-(2-metoxi-4-klór-fenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid és J 2-[2-(2-metilszulfinil-etoxi)-4-metiltio-fenil]-lH-imidazo-[4,5-b]piridin-hidroklorid. 1. Pozitív inotrop hatás izolált 25 tengerimalac pitvaron 15 20 30 35 Ha X például tioamidszármazékot jelent akkor a reakciót célszerűen oldószerben, például glikolban és előnyösen 100 és 150C° között, például 130C°-on végezzük. Ha a II általános képletű vegyületben Y halogénatomot, például klóratomot jelent, akkor a reakció a megfelelő amidinen keresztül megy végbe, amelyet nem szükséges izolálni, és magasabb hőmérsékleten, például 100 és 200 C° között ciklizálhatunk. A találmány szerint előállított I és la általános képletű vegyületeket, amelyek reakcióképes halogénatomot tartalmaznak, kívánt esetben egy aminnal a megfelelő aminovegyületté átalakíthatjuk, 40 és/vagy olyan I és la általános képletű vegyületeket, amelyek reakcióképes hidrogénatomot tartalmaznak, bázissal és egy szokásos alkilezőszerrel alkilezhetünk és/vagy az I és la általános képletű vegyületeket szokásos oxidálószerrel a megfelelő 45 N-oxid-, S-oxid- vagy S,S-dioxid-vegyületté átalakíthatjuk és/vagy szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók át. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, maleinsavát vagy fumársavat használhatunk. Izolált tengerimalac pitvarokat 100 ml szervfürdőbe helyeztük. A fürdőt Tyrode-oldattal megtöltöttük, amely 30 C°-os volt. A Tyrode-oldaton karbogént (95% oxigén és 5% széndioxid) buborékoltattunk át. A pitvarok spontán összehúzódásait izometrikusan Statham-féle erőátalakítóval Grass-féle poligráfon regisztráltuk. A pitvarokat 1 g-mal megterheltük. Megfelelő kiegyenlítődési idő után a vizsgálandó vegyületeket hozzáadtuk a szervfürdőhöz. A vegyületek koncentrációja a szervfürdőben 10—s

g/ml volt. Minden vegyületet 5 pitvaron vizsgáltunk. A Tyrode-oldat 1000 g vízben 8g nátriumkloridot, 0,2 g káliumkloridot, 0,2 g kalciumkloridot, 0,05 g nátriumdihidrogénfoszfátot, 1 g nátriumhidrogénkarbonátot és 1 g glukózt tartalmaz. A kísérleti eredményeket a következő táblázat szemlélteti: 50 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt vegyületek az irodalomból ismertek, 55 illetve ismert módszerekkel előállíthatók. Amint azt már említettük, az I és la általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban a vérnyomásra hatnak, pozitív inotróp hatásuk, fekélyellenes hatásuk, 60 vérlemezkék aggregációját gátló hatásuk és a vérzési időt meghosszabbító hatásuk van. Például a következő vegyületek hatását vizsgáltuk meg közelebbről: 65 Vegyület A kontrakciós amplitúdó növekedése %-ban A 57,0 B 17,5 C 10,3 E 40,9 F 50,2 G 33,9 H 42,9 I 21,4 J 11,4 2