170897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(n-acilamino-alfa-aril-acetamido-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

17 120. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karbonamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]cefalosporánsav (XXVII) képletű vegyület 5 4,21 g 7-[D-a-p-hidroxifenilacetamido]-cefalosporánsav és 1,975 g trietilamin 80 ml dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 2,87 g 4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszuk- 10 cinimidésztert és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel leválasztjuk, majd a szűrlethez 80 ml diklórmetánt és 350 ml dietilétert adunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mos- 15 suk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Dy módon a címszerinti vegyület trietilaminsóját kapjuk 4,4 g mennyiségben. Ezt a vegyületet hagyományos módon nátriumsóvá alakítjuk. Op.: 258-261 C°. 20 121. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karbonamido> -a-p-hidroxifenilacetamido] 25 cefalosporánsav 4,21 g 7-[D-a-p-hidroxifenilacetamido]cefalosporánsav és 2,02 g trietilamin 100 ml diklórmetánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 30 2,45 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsavklorid-hidrokloridot és az elegyet 20 percig keverjük. Ezután 1,01 g trietilamint adunk az elegyhez és 3 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük 35 és a szűrletet háromszor 20 ml-es adag vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatot jéggel hűtjük és 2-es pH-ra savanyítjuk 1 n vizes sósav-oldattal keverés közben. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel, méta- 40 nollal és utána dietiléterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 2,2 g címszerinti vegyületet kapunk, amelyet nátrium-2-etilhexanoáttal nátriumsóvá alakítunk. 45 A 120. példában leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket is. A helyettesítőket az alábbiakban adjuk meg. Ezek a vegyületek a (IX) általános képletnek felelnek meg. Példa- HO-A- R- M jOp. (C°) szám 122. (6) (34) Na 262-268 123. (7) (33) Na 220-231 124. példa 7-[D-a-(4-hidroxicinnolin-3-karbonamido)-a- 60 -p-hidroxifenilacetamido]cefalosporánsav (XXVIII) képletű vegyület 60 ml száraz dimetilformamidban feloldunk 1,90 g 4-hidroxicinnolin-3-karbonsavat szobahőmér- 65 170897 14> 18 sékleten keverés közben és az oldathoz hozzáadunk 1,78 g karbonildiimidazolt, majd a keverést 30 percig tovább folytatjuk. Ezt követően 4,21 g 7-[D-a-p-hidroxifenilacetamido]cefalosporánsavat és 1,8 g trietilamint adunk az elegyhez és az egészet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezután 3,64 g 50%-os n-butanolos 2-etilhexanoát-oldatot adunk az elegyhez és ezt követően 10 percig keverjük. A reakcióoldatot acetonba öntjük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat vízben oldjuk és a keletkező oldatot jéggel hűtjük, majd keverés közben 1 n vizes sósav-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 3,2 g címszerinti vegyületet kapunk, amelyet nátrium-2-etil-hexanoáttal nátriumsóvá alakítunk. Op.: 215-227 C°. 125. példa 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karbonamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-(2-metil-r,3,4--tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav (XXIX) képletű vegyület 4,93 g 7-(D-a-p-hidroxifenilacetamido)-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsav, 2,02 g trietilamin és 80 ml dimetilformamid elegyéhez jéggel való hűtés és keverés közben hozzáadunk 2,36 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxi-szukcinimidésztert és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet további 2 óra hosszat reagáltatjuk keverés közben szobahőmérsékleten, ezután 1,66 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk hozzá, majd 10 perc elteltével 200 ml acetonnal és 100 ml dietiléterrel elegyítjük annak érdekében, hogy a kristálykiválást elősegítsük. Ezután a kristályokat szűréssel összegyűjtjük és dietiléterrel mossuk. A kristályos anyagot vízben oldjuk és a keletkező oldatot jéggel hűtjük, majd 2 n vizes sósavoldattal 2 pH-ra savanyítjuk. A kivált kristályokat szűrőn összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 2,6 g címszerinti vegyületet kapunk. Op.: 225-235 C°. 4,93 g 7-[D-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)tiometil-3- cefem-4-karbonsav, 2,02 g trietilamin és 80 ml dimetilszulfoxid elegyét szobahőmérsékleten keverjük és 2,36 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd először 1,66 g nátrium-2-etilhexanoátot, 10 perc elteltével pedig 2,0 liter acetont adunk az elegyhez a kristálykiválás elősegítése érdekében. A kristályokat ezután szűrőn összegyűjtjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon a címszerinti vegyület nátriumsóját kapjuk 5,2 g mennyiségben..